《Cellular Signalling》：ACSL4 coordinates metabolic and cell cycle reprogramming to promote endometrial cancer progression
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子宫内膜癌中ACSL4通过激活PPARα-CPT1C轴促进脂质氧化和E2F2上调驱动细胞周期，抑制ACSL4可抑制肿瘤生长，提示其为代谢与增殖双重调控的治疗靶点。
郭洪涛|马一通|马良健|梁小蕾|李红丽|刘畅|杨永秀
兰州大学第一临床医学院，中国甘肃省兰州市730000
摘要
子宫内膜癌（EC）是一种常见的妇科恶性肿瘤，与脂质代谢重编程有关。我们发现ACSL4（一种脂肪酸激活酶）在EC中显著上调，并且与肿瘤分化呈负相关。功能测定显示，ACSL4促进EC细胞的增殖、迁移和G1/S期进展，而其敲低则具有抑制作用。机制上，ACSL4通过激活PPARα-CPT1C轴来增强脂肪酸的β-氧化，并上调E2F2以驱动细胞周期进展。使用PRGL493抑制ACSL4可体外和体内抑制肿瘤生长。这些发现表明ACSL4是脂质代谢和细胞增殖的双重调节因子，可能是EC的治疗靶点。
引言
子宫内膜癌（EC）是最常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率近年来持续上升。这一趋势与全球肥胖率的增加密切相关[1,2]。肥胖通过多种机制促进EC的进展，包括激素失衡、慢性炎症和代谢重编程[3][4][5]。在这种情况下，针对代谢改变已成为一种有前景的治疗策略。特别是，脂质代谢重编程现在被广泛认为是EC的关键特征，支持肿瘤细胞的快速增殖和适应代谢压力。这一过程涉及多个相互关联的步骤，包括脂肪酸的摄取、激活、β-氧化和脂质生成，并受到特定代谢酶的严格调控[6]。
脂肪酸代谢的初始步骤是将游离脂肪酸转化为酰基辅酶A（acyl-CoA），这一反应由长链酰基辅酶A合成酶（ACSL）家族催化。在这些酶中，ACSL4对多不饱和脂肪酸（PUFAs）有明显的底物偏好，例如花生四烯酸[7]。一旦被激活，PUFAs可以用于能量生产（脂肪酸氧化，FAO），或参与膜生物合成和生物活性脂质信号传导[8,9]。值得注意的是，ACSL4在多种实体瘤中过度表达，包括乳腺癌、肝癌和卵巢癌，在这些肿瘤中它驱动恶性表型，如增殖、侵袭和转移[10][11][12]。然而，其在子宫内膜癌中的表达模式、生物学功能和治疗相关性仍大多不清楚。
过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）是一种核受体，是脂质代谢的主要调节因子，控制参与脂肪酸激活和氧化的基因转录[13]。尽管PPARα通过协调脂质代谢途径在多种恶性肿瘤中维持代谢稳态，但其在EC中的作用和调控机制仍不完全清楚[14,15]。此外，细胞周期失调是EC的另一个主要致癌机制。在E2F转录因子中，E2F2已知通过驱动G1/S期转换来促进增殖。新的证据进一步表明，E2F2可能与代谢回路发生相互作用[16]。然而，其在EC中的功能作用——尤其是在细胞周期和代谢的交汇处——仍不甚明了。
基于这些观察，本研究假设ACSL4通过两种机制促进EC的进展：激活PPARα-CPT1C-FAO轴以维持代谢适应，并上调E2F2以驱动细胞周期进展。我们进一步提出，ACSL4和E2F2可能形成一个正反馈循环，使两者相互增强活性，从而加强代谢和增殖过程。本研究系统地探讨了这些机制，为EC中的代谢-细胞周期界面提供了见解，并确定ACSL4是一个有前景的治疗靶点。
临床组织样本和伦理声明
本研究获得了兰州大学第一医院伦理委员会的批准（批准编号LDYYLL2025–266），并按照《赫尔辛基宣言》进行。从兰州大学第一医院妇科接受手术的患者处收集了新鲜的子宫内膜癌（EC）组织和相应的正常组织（ANTs）。临床信息总结在表S1中。所有患者或其
ACSL4在子宫内膜癌中上调，并与肿瘤分化不良相关
为了研究子宫内膜癌中的ACSL4表达，我们分析了20对肿瘤组织和相邻的非肿瘤组织，包括10个分化良好的肿瘤和10个分化不良的肿瘤。热图显示，与脂肪酸代谢相关的蛋白质发生了广泛的变化，其中ACSL4在ACSL家族成员中上调最为显著（图1A-B）。值得注意的是，分化不良的肿瘤中ACSL4的水平显著升高。Western blot和qRT-PCR分析进一步证实了这一点
讨论
子宫内膜癌（EC）是全球最常见的妇科恶性肿瘤之一，尽管早期患者的预后通常较好，但晚期或复发性患者的治疗选择有限，预后较差[17]。近年来，代谢重编程已成为EC进展的一个特征[4]。在这里，我们发现脂质代谢和细胞周期调控在这种恶性肿瘤中紧密相关。具体来说，我们发现了ACSL4——一种脂肪酸激活酶
CRediT作者贡献声明
郭洪涛：撰写——初稿、方法学、研究、数据管理、概念构建。马一通：撰写——初稿、方法学、研究。马良健：撰写——审阅与编辑。梁小蕾：撰写——审阅与编辑、验证。李红丽：撰写——审阅与编辑。刘畅：撰写——审阅与编辑、验证、研究、概念构建。杨永秀：撰写——审阅与编辑、监督、资源获取、资金争取、概念构建。
伦理批准和参与同意
本研究遵循《赫尔辛基宣言》进行，并获得了兰州大学第一医院伦理委员会的批准（协议编号LDYYLL2025–266，2025年3月6日）。动物实验方案也获得了兰州大学第一医院伦理委员会的批准（协议编号LDYYLL2025–448，2025年3月6日）。
资助
本研究得到了甘肃省联合科学研究基金（资助编号：25JRRA1257）、甘肃省自然科学基金（资助编号：24JRRA298）、甘肃省重点研发计划（资助编号：25YFFA051）、兰州大学第一医院青年基金（资助编号：ldyyyn2022–44）以及中国医药卫生发展基金会医药研究项目（资助编号：chmdf2025-xrky02–07）的资助。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
