《Cellular Signalling》：Renal tubular-derived retinoic acid drives renal fibrosis via a RAI14–TRIOBP–YAP mechanotransduction axis
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视黄酸（RA）作为旁分泌信号分子，在肾小管上皮损伤后激活成纤维细胞RA受体，通过RAI14稳定TRIOBP促进F-actin组装和YAP核转位，激活纤维化相关基因程序，导致肾纤维化。基因敲除RAI14可显著减轻纤维化。该研究揭示RA-RAI14-TROIOPB-YAP轴在上皮-成纤维细胞通讯中的关键作用，为肾纤维化治疗提供新靶点。
朱军|王美霞|张一志|王新涛|戴雷|李珠|李阳兵|张欣欣|王宏杰|赵杰|李小洲|王宏辉
中国湖南省长沙市湖南大学生物学院细胞信号基础学科研究中心化学与生物传感国家重点实验室，410082
摘要
维生素A的代谢物视黄酸（RA）在组织修复中表现出矛盾的作用：在某些情况下促进再生，而在其他情况下则引发纤维化。然而，调控这种功能转换的机制仍不清楚。在这里，我们发现RA是一种关键的旁分泌信号，它将肾纤维化中的管状上皮损伤与成纤维细胞的激活联系起来。空间代谢组学和单细胞转录组学分析显示，受损的肾小管中ALDH1A2介导的RA合成增加，而间质成纤维细胞中的RA受体信号增强。RA通过上调RAI14来诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞的转变（FMT）；RAI14是一种细胞骨架适配器，它可以结合并稳定TRIOBP，从而防止其被HECTD1介导的泛素化及降解。这种稳定作用增强了F-actin的组装和细胞骨架的张力，导致YAP核转位并激活促纤维化转录程序。RAI14的基因敲除显著减轻了体内的肾纤维化。综上所述，我们的发现揭示了一个从肾小管衍生出的RA–RAI14–TRIOBP–YAP轴，该轴将上皮损伤转化为成纤维细胞的机械转导，为上皮-间充质通讯提供了机制上的见解，并为纤维化肾病提供了潜在的治疗靶点。
引言
视黄酸（RA）是维生素A的活性代谢物，是一种多效信号分子，可调控多种生物过程，包括胚胎发育、组织重塑和免疫调节[1,2]。虽然外源性RA通过抗炎和抗氧化机制在糖尿病肾病和其他肾脏疾病中显示出对抗纤维化的保护作用[3,4]，但内源性合成的RA的功能具有高度的细胞类型特异性和情境依赖性。例如，在皮肤伤口愈合过程中，局部RA信号对于细胞外基质（ECM）的重塑至关重要[5]。最近的一项研究表明，通过上调Aldh1a2重新激活RA通路可以重新编程成纤维细胞的命运并防止哺乳动物的瘢痕形成[6]。相反，在急性肾损伤（AKI）后，肾小管上皮细胞中的RA受体信号显著增强，其药理学抑制可以防止纤维化，通过抑制成纤维细胞的激活[7]。这些对比鲜明的作用揭示了RA生物学中的显著悖论，强调了阐明RA如何从再生信号转变为促纤维化信号的重要性。
肾纤维化——即胶原蛋白、纤维连接蛋白和弹性蛋白等细胞外基质（ECM）成分的病理积累——是慢性肾病的常见最终途径，也是终末期肾病（ESRD）的主要促成因素[[8], [9], [10]]。尽管进行了大量研究，但启动和维持成纤维细胞激活的分子机制仍不完全清楚。管状上皮细胞损伤、成纤维细胞增殖和转分化以及慢性免疫浸润是关键的病理驱动因素[[11], [12], [13]]。其中，上皮-间充质相互作用（EMC）已成为一个关键的调控轴，受损的肾小管会释放可溶性因子来重新编程成纤维细胞[14,15]。然而，这些旁分泌介质的性质——特别是那些来自代谢途径（如RA合成）的介质——仍然不清楚。
在这项研究中，我们发现了一个先前未被认识的RA介导的信号级联反应，它将上皮损伤与成纤维细胞的机械转导联系起来。通过对纤维化肾脏进行空间代谢组学和单细胞转录组学分析，我们发现受损的肾小管中依赖Aldh1a2的RA合成增加[1]，而间质成纤维细胞中的RA受体活性升高。我们证明RA通过诱导RAI14来促进FMT；RAI14是一种细胞骨架适配蛋白，它可以稳定TRIOBP（一种与F-actin相关的效应蛋白）。机制上，RAI14与TRIOBP结合，保护其免受HECTD1介导的泛素化和蛋白酶体降解，从而增强F-actin的组装，增加细胞骨架的张力，并促进YAP的核转位，进而启动促纤维化基因的表达。RAI14的基因敲除显著减轻了体内的纤维化。总体而言，我们的发现确定了一个从肾小管衍生的RA–RAI14–TRIOBP–YAP轴，作为驱动肾纤维化的关键上皮-间充质通讯机制，提供了机制上的见解和新的治疗靶点。
部分内容
RA信号在受损的肾小管中被激活并作用于成纤维细胞
尽管外源性RA在多种纤维化模型中显示出治疗效益，但RA信号在肾纤维化中的内源性作用和调控机制仍不明确[[16], [17], [18]]。为此，我们首先使用NIH KPMP活检的空间代谢组学数据研究了人纤维化肾脏中RA的分布[19]。值得注意的是，全反式视黄酸（RA）在肾皮质中被检测到，约占所有代谢物的0.1%。
讨论
在这项研究中，我们发现了一个先前未被认识的信号通路，它直接建立了肾小管损伤、代谢信号与间质成纤维细胞中促纤维化机械转导激活之间的联系。我们的发现确立了一个完整的信号级联反应——RA–RAI14–TRIOBP–YAP轴，该轴调控成纤维细胞的激活和基质沉积，如我们的工作模型（图7）所示。这一框架为病理机制提供了新的见解。
人类样本和公共数据集
在获得中国第二湘雅医院审查委员会的协议批准（批准编号Z035-01）后，我们从患有AKI的患者那里获取了肾活检样本，并获得了患者的同意。
这里的结果部分或全部基于肾脏精准医学项目（Kidney Precision Medicine Project）生成的数据（空间代谢组学和单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据）。访问日期：2025年6月24日。
https://www.kpmp.org。其他scRNA-seq数据
CRediT作者贡献声明
朱军：撰写原始稿件，数据管理。王美霞：方法学，数据管理。张一志：方法学。王新涛：方法学。戴雷：资金获取。李珠：方法学。李阳兵：方法学，数据管理。张欣欣：方法学。王宏杰：资金获取。赵杰：资金获取。李小洲：资源获取，数据管理。
利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（编号22177030（W.H.H.）、82270368（W.H.J.）和82400428（D.L.）以及湖北省国际科技合作项目（编号2024EHA064（W.H.J.）的财政支持
肾脏精准医学项目（KPMP）得到了国家糖尿病、消化系统疾病和肾脏疾病研究所（NIDDK）的以下资助：U01DK133081、U01DK133091、U01DK133092、U01DK133093、U01DK133095、U01DK133097
