综述：肠道微生物群产生的代谢物调节骨细胞外基质的稳态：机制及其治疗意义

《Cellular Signalling》：The gut microbiota-derived metabolites regulate bone extracellular matrix homeostasis: Mechanisms and therapeutic implications

本文综述肠道菌群代谢物调控骨ECM稳态的机制，包括SCFAs、色氨酸衍生物等通过免疫调节和内分泌信号通路影响骨形成与吸收，提出靶向代谢物的潜在治疗策略。

　　

李远亮|刘凯|李玉谷|唐昭新|李颖|李傲云|张慧

华南农业大学兽医学院，中国广州510642

摘要

骨细胞外基质（ECM）是维持骨骼完整性的关键动态支架，其失调是软骨发育不全（ACH）、骨质疏松症（OP）和骨关节炎（OA）等病理状态的基础。新兴证据表明，肠道微生物群通过其代谢产物在骨稳态调节中起着关键作用。主要的代谢产物包括短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸衍生物（吲哚代谢物）、胆汁酸（BAs）和细菌外泌囊泡（BEVs），它们通过多种途径调节骨ECM的稳态，例如增强矿物质吸收、调控免疫和内分泌信号通路（如GH/IGF-1、AhR/PXR和FXR/TGR5），以及影响骨细胞的分化和活性。这些代谢产物还促进宿主与代谢产物的相互作用，从而影响关键的ECM成分，包括胶原矿化和非胶原蛋白的表达。尽管临床前研究表明微生物群衍生的代谢产物对骨骼疾病具有治疗潜力，但在阐明精确的分子机制并将这些发现转化为临床应用方面仍存在重大挑战。本文综述了近年来关于肠道微生物群衍生的代谢产物如何调节骨ECM生物合成和重塑的研究进展。我们强调，针对这些代谢产物是一种通过调控ECM稳态来促进骨骼健康的有前景的策略。理解这种相互作用为开发改善骨骼健康的创新策略提供了新的见解。

引言

骨骼是脊椎动物中最坚硬的器官，它提供结构支持、促进运动、保护内脏器官并储存矿物质，使得骨骼代谢成为一种基本的生理过程[1,2]。这一过程涉及一生中持续的骨形成（成骨）和骨吸收（骨溶解）循环[3]。细胞外基质（ECM）不仅是一个被动支架，还是一个动态的信号中心，能够调节细胞行为[4]。它由胶原、蛋白聚糖、糖蛋白和硫酸化糖胺聚糖组成，赋予了生物矿化所需的独特物理化学性质[5]。尽管有严格的稳态控制，但在病理条件下ECM仍会失调。例如，骨关节炎（OA）的特点是ECM的炎症性分解和异常重塑[4]。ECM修饰酶（如硫酸酶/合成酶）的病理缺陷以及ECM降解加速是软骨发育不良、骨质疏松症（OP）和OA等疾病的标志[5][6][7]。因此，寻找安全有效的干预措施以促进骨骼发育是当务之急。

在过去十年中，许多研究表明肠道微生物群与骨骼健康之间存在显著相关性。例如，卵巢切除（OVX）小鼠模型显示骨骼质量受微生物群的影响[8]。无菌小鼠的骨骼质量更高，破骨细胞活性较低[9]。肠道微生物群通过多种机制参与类风湿性关节炎（RA）的发病机制[10]。总体而言，这些研究强调了肠道微生物群与骨骼完整性之间的关键联系。肠道微生物群通过一系列代谢级联反应发挥系统性的生理调节作用：1. 微生物群代谢饮食成分产生代谢产物[11]；2. 这些微生物衍生的化合物经肠道吸收后进入血液循环；3. 组织特异性积累使宿主生理得到精确调节[12,13]。例如，有益的微生物代谢产物如短链脂肪酸（SCFAs）与多种健康促进效应相关，而有害的代谢产物如苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）则与心血管和代谢性疾病的发展有关[14,15]。因此，肠道在驱动肠道外疾病的发生中起着关键作用[16]。尽管“肠道-X轴”相互作用的机制尚未完全明确，但微生物代谢产物具有双重临床意义：既可作为疾病治疗的目标，也可作为早期病理检测的生物标志物[17][18][19][20]。

本文综合了关于肠道微生物群衍生的代谢产物在骨骼发育和骨疾病发病机制中的作用的研究结果。我们重点关注“微生物代谢产物-肠道-骨骼轴”，并阐明了微生物代谢产物在骨代谢过程中直接调节ECM生物合成的分子机制（图1）。我们的分析旨在阐明代谢产物与骨骼完整性之间的相互作用，从而推动针对骨骼疾病的新型治疗干预措施的发展。鉴于其治疗潜力，本文将特别关注那些在骨稳态中具有有益或保护作用的代谢产物。

部分摘录

骨细胞外基质

骨的ECM主要由蛋白质和多糖组成[21]。其主要结构成分是I型胶原，在骨形成的特定阶段还有III型和V型胶原的少量贡献。此外，具有断裂三螺旋结构的纤维相关胶原（FACIT胶原，包括IX型、XII型、XIV型、XIX型、XX型和XXI型）能够精细调节胶原纤维的组织结构和基质稳定性[3,21,22]。作为最丰富的骨基质蛋白，I型胶原

肠道微生物群衍生的代谢产物对骨ECM稳态的调节

骨ECM是一个动态微环境，通过调节成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收来维持骨稳态。因此，保持ECM稳态对骨骼的完整性和功能至关重要。越来越多的研究表明，肠道微生物代谢产物作为关键的信号分子，直接和间接地调节骨ECM的重塑，影响骨质疏松症（OP）和骨关节炎（OA）等骨骼疾病的进展。

肠道

结论与展望

当前的研究系统地揭示了肠道微生物群衍生的代谢产物（如SCFAs、TRP代谢物、BAs和BEVs）通过免疫调节、内分泌信号传导和直接细胞相互作用来调节骨ECM稳态的机制。这些发现确立了“微生物群衍生的代谢产物–肠道–骨骼轴”作为骨稳态的核心调节网络。具体而言，SCFAs（尤其是乙酸和丁酸）通过多种途径发挥作用

作者贡献声明

李远亮：撰写 – 原稿撰写。刘凯：撰写 – 原稿撰写。李玉谷：撰写 – 审稿与编辑，软件应用。唐昭新：撰写 – 审稿与编辑，软件应用。李颖：撰写 – 审稿与编辑，软件应用。李傲云：撰写 – 审稿与编辑。张慧：撰写 – 审稿与编辑，监督，软件应用，项目管理，资金获取，概念构思。

资助

本研究得到了国家自然科学基金（32273073）、西藏自然科学基金（XZ202501ZR0025）、大学特色学科建设项目（2023B10564003）、广州市科技项目（2024A04J3807）以及广东省普通高等学校特色与创新项目（2025KTSCX016）的支持。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。