奥农宁（Ononin）的免疫调节作用通过调控巨噬细胞的极化以及JAK/STAT3信号通路来缓解关节炎症状

《Cellular Signalling》：Immunomodulatory effects of ononin alleviates arthritis through modulation of macrophage polarization and JAK/STAT3 signaling

本研究探讨ononin通过调控JAK/STAT3信号通路促进M2型巨噬细胞极化，减轻MIA诱导大鼠关节炎的炎症和关节损伤。

　　 arthritis 是一种以滑膜炎症和关节破坏为特征的慢性炎症性疾病，影响全球约1%的人口，并且在不同地区和性别中表现出显著差异。该疾病通常与免疫系统的异常反应有关，导致持续的炎症状态，进而损害关节结构，引发功能障碍和生活质量下降。在病理机制上，关节滑膜中的巨噬细胞被认为是关键参与者，它们能够根据不同的刺激条件表现出不同的表型，即促炎的 M1 巨噬细胞或抗炎的 M2 巨噬细胞。这两种表型的失衡可能加剧关节炎症，影响疾病的进展和治疗效果。

巨噬细胞的极化过程在免疫调节中具有重要作用。M1 巨噬细胞通常在感染或组织损伤的初期被激活，其主要功能是释放促炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β），从而引发局部炎症反应。相反，M2 巨噬细胞则倾向于促进组织修复和抗炎反应，其标志物包括 CD206，并能够分泌如白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β）等抗炎性因子。因此，巨噬细胞的极化状态直接影响了关节炎的病理进程。在关节炎的发展过程中，促炎性 M1 巨噬细胞的过度激活可能导致持续的炎症和组织损伤，而抗炎性 M2 巨噬细胞的增加则有助于缓解炎症并促进修复。

近年来，研究者逐渐认识到调控巨噬细胞极化对于治疗关节炎的重要性。通过调节巨噬细胞的极化状态，可以改变局部炎症环境，从而减轻疾病症状。例如，一些研究发现，某些天然化合物能够促进 M2 巨噬细胞的分化，抑制 M1 巨噬细胞的活性，进而对关节炎起到一定的治疗作用。在这一背景下，洋葱素（Ononin）作为一种天然的黄酮类化合物，引起了科学家们的关注。洋葱素存在于多种植物中，如大豆、苜蓿和一些水果中，具有广泛的生物活性，包括抗炎、抗氧化、抗抑郁等。这些特性使其成为研究抗炎药物的潜在候选。

为了深入探讨洋葱素在关节炎中的作用，研究团队采用了一种基于单钠碘乙酸（MIA）诱导的动物模型，评估洋葱素对巨噬细胞极化的影响。MIA 是一种常用于诱导关节炎的化学物质，其作用机制涉及对关节软骨和骨组织的破坏，进而引发炎症反应。在实验中，研究人员使用了 RAW 264.7 巨噬细胞，这是一种常用的体外实验模型，能够模拟体内巨噬细胞的功能和行为。通过将这些细胞分别暴露于脂多糖（LPS）、白细胞介素-4（IL-4）、洋葱素以及托法替尼（Tofacitinib）等不同处理条件下，研究团队能够观察到洋葱素对巨噬细胞极化状态的调控作用。

实验结果显示，洋葱素的治疗显著改善了大鼠的关节功能，这一改善通过组织学分析得到了验证。组织学分析显示，洋葱素能够有效减少炎症反应、软骨降解和破骨细胞活动。这些结果表明，洋葱素在抑制关节炎的病理发展方面具有一定的潜力。此外，通过激光共聚焦显微镜和流式细胞术的检测，研究人员发现洋葱素能够显著上调 CD206 的表达，这一标志物是 M2 巨噬细胞的典型特征，进一步支持了洋葱素在促进抗炎性巨噬细胞极化方面的功能。

在进一步的机制研究中，研究人员发现洋葱素能够增强 JAK/STAT3 信号通路的活性。JAK/STAT3 信号通路是调控巨噬细胞极化的重要分子机制之一，其激活通常与促炎性 M1 巨噬细胞的分化相关，而抑制则可能促进 M2 巨噬细胞的形成。然而，当洋葱素与 LPS 共同作用时，其对 JAK/STAT3 信号通路的抑制效果则更加显著。这种抑制作用在体外实验中被托法替尼完全阻断，说明洋葱素的免疫调节作用可能与 JAK/STAT3 信号通路的调控密切相关。这一发现不仅揭示了洋葱素在调控巨噬细胞极化中的作用机制，还为其作为抗炎药物的开发提供了理论依据。

通过网络药理学分析，研究团队进一步探讨了洋葱素可能的作用靶点。他们利用了多个数据库，包括中药系统药理学数据库（TCMSP）、Swiss Target Prediction 平台和 SuperPred 数据库，预测了洋葱素的潜在靶点蛋白。结果显示，洋葱素具有 142 个预测靶点，而与关节炎相关的靶点蛋白有 9175 个。通过比较这两个数据集，研究团队识别出 116 个重叠的靶点蛋白，这些蛋白在洋葱素调控巨噬细胞极化过程中可能发挥关键作用。这些靶点蛋白的可视化分析（如 Venn 图）为理解洋葱素的分子机制提供了重要线索。

在讨论部分，研究团队指出，炎症是机体对有害刺激的一种自然反应，但慢性炎症可能导致多种健康问题，包括关节炎、心血管疾病和自身免疫性疾病。本研究发现，洋葱素能够显著改善 MIA 诱导的关节炎大鼠的关节腔状态，表现出明显的抗炎作用。这一结果表明，洋葱素不仅能够抑制促炎性反应，还能够促进抗炎性反应，从而对关节炎的病理过程起到调控作用。此外，洋葱素对 LPS 诱导的炎症反应的抑制作用进一步强调了其在调节 JAK/STAT3 信号通路中的重要性，这为洋葱素的免疫调节功能提供了更深入的理解。

研究团队还提到，JAK/STAT3 信号通路在调控巨噬细胞极化方面具有双重作用。一方面，该通路的激活可能促进 M1 巨噬细胞的分化，从而加剧炎症反应；另一方面，该通路的抑制可能引导巨噬细胞向 M2 表型转化，有助于组织修复和免疫平衡。因此，洋葱素通过调控这一信号通路，可能在抗炎和免疫调节方面发挥重要作用。这种调控作用不仅有助于缓解关节炎的症状，还可能为开发新的治疗策略提供方向。

综上所述，本研究通过实验和理论分析相结合的方式，探讨了洋葱素在调控巨噬细胞极化中的作用。研究结果表明，洋葱素能够促进巨噬细胞向抗炎性 M2 表型转化，抑制促炎性反应，从而改善关节炎的病理状态。这一发现不仅为理解洋葱素的分子机制提供了重要依据，也为开发基于天然化合物的抗炎治疗策略奠定了基础。未来的研究可以进一步探索洋葱素在不同炎症模型中的作用，以及其在临床应用中的潜力。此外，还可以结合其他分子机制，全面评估洋葱素在调控免疫反应中的功能，以期为关节炎等炎症性疾病的治疗提供更有效的解决方案。