斑马鱼暴露于PROTACs后毒性终点的机器学习建模

《Toxicological Sciences》：Machine Learning Modeling of Zebrafish Toxicity Endpoints After Exposure to PROTACs

斑马鱼模型结合机器学习用于预测化学物质发育毒性，涵盖死亡率、 craniofacial异常等指标，验证了MolBART模型对新型PROTACs化合物的预测能力。

　　

摘要

斑马鱼（Danio rerio）是研究发育毒性的理想模型，因为它们与其他脊椎动物表现出相似的毒性反应。此外，许多分子已在斑马鱼中进行了发育毒性测试，这为机器学习模型的开发提供了机会。我们从ToxCast数据库中收集了1345种小分子，还包括阻燃化合物、全氟和多氟烷基物质（PFAS）以及由超级基金研究计划（Superfund Research Program, SRP）发布的工业化学品。在对这些数据进行整理后，我们使用这些数据训练了机器学习模型，用于评估斑马鱼的毒性反应。评估的毒性终点包括：ANY_（任何效应，包括死亡）、ANY_BUT_MORT（任何效应，不包括死亡）、MORT（死亡，即胚胎是否死亡）、EDEM（是否出现水肿）和CRAN（颅面畸形）。与随机数据相比，这些模型的预测效果更好。我们还对MolBART分子结构编码器进行了微调，使其能够预测所有斑马鱼的毒性反应，并发现其在ANY_BUT_MORT、CRAN和EDEM终点上的表现与传统的机器学习模型相当。我们提供了关于斑马鱼中蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）的新毒性数据，并通过分别分析分子的不同部分开发了相应的机器学习模型，获得了较好的预测性能（AUCR值在0.6到0.7之间）。如果我们要利用这类新方法（NAMs）减少动物实验，那么这些斑马鱼毒性模型需要能够适应新的分子类别，如PROTACs。

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