SCN8A基因突变相关骨质疏松症：钠通道Nav1.6在骨代谢中的新作用

《JCEM Case Reports》：Osteoporosis Associated with SCN8A Mutation

本刊推荐：研究人员针对一例长期碱性磷酸酶（ALP）升高伴低骨密度（BMD）的罕见病例，开展SCN8A基因突变与骨质疏松关联性研究。通过全外显子测序发现致病性SCN8A（c.2924 T>A; p.L975*）突变，表达分析证实Nav1.6在成骨细胞表达，阿仑膦酸钠治疗显著改善骨痛并提升脊柱BMD 10.7%。该研究首次揭示电压门控钠通道SCN8A在骨代谢中的直接作用，为神经发育障碍合并骨病提供诊疗新思路。

　　

当一位26岁男性因持续18年的碱性磷酸酶（ALP）异常升高就诊时，临床医生面临的是一个典型的诊断困境。这种伴随慢性骨痛和进行性活动能力下降的病例，在排除了维生素D缺乏、甲状旁腺功能亢进等常见病因后，其背后的机制仍扑朔迷离。更引人注目的是，患者自幼患有癫痫等神经发育障碍，长期服用抗癫痫药物（AEDs），这种神经系统与骨骼系统的异常并存，提示可能存在更深层的病因联系。

在《JCEM Case Reports》最新发表的病例研究中，Daniyeh Khurram等学者通过抽丝剥茧的临床探索，揭示了一个令人惊讶的发现：SCN8A基因突变不仅导致神经发育异常，还可能直接参与骨代谢调控。这一发现为理解电压门控钠通道在骨骼稳态中的作用开辟了新视角。

研究人员采用多维度技术方法开展探索：首先通过全外显子测序进行遗传筛查，利用RNA测序（RNA-Seq）分析骨组织细胞中SCN8A表达谱（数据来源包括Gene Expression Omnibus和ENCODE数据库），同时结合系列临床评估如双能X线吸收测定法（DXA）骨密度检测、骨闪烁成像和代谢标志物监测。

诊断评估

实验室监测显示患者血清总ALP持续高达526-648 IU/L（参考值46-116 IU/L），骨特异性碱性磷酸酶（BSAP）达168μg/L。尽管维生素D水平经补充后恢复正常，ALP升高仍持续6年。骨转换标志物中Ⅰ型前胶原N端前肽（P1NP）处于正常范围高值，C端肽（CTX）轻度升高。骨密度检测发现左股骨颈Z值低至-3.6，骨扫描显示轴骨和附肢骨骼弥漫性摄取增加，符合全身骨转换加速表现。

遗传学发现

基因检测鉴定出SCN8A杂合致病性变异（c.2924 T>A; p.L975*），该无义突变导致Nav1.6蛋白第975位亮氨酸被终止密码子取代，产生缺失第三、四结构域的截短蛋白。表达分析显示SCN8A在人类成骨细胞（表达百分位30%）和骨细胞（11%）中表达，而在破骨细胞中无表达。

治疗与随访

患者32岁时开始每周口服阿仑膦酸钠70mg。治疗后9个月血清ALP降至391 IU/L，骨痛显著改善。治疗2年后（34岁）DXA复查显示脊柱BMD从1.014 g/cm²提升至1.122 g/cm²（增加10.7%），其他部位BMD保持稳定。

讨论与结论

本研究通过多学科协作证实SCN8A突变相关骨病的存在：①突变导致Nav1.6功能丧失，直接影响成骨细胞功能；②骨转换加速表现为ALP持续升高与骨扫描弥漫性摄取；③阿仑膦酸钠可通过抑制破骨细胞活性改善骨代谢。与既往报道的SCN8A突变患者相比，本病例首次详细描述了双膦酸盐治疗的长期随访效果，为这类特殊人群的骨健康管理提供了循证依据。值得注意的是，虽然ALP未完全恢复正常，但BMD的显著改善和症状缓解支持双膦酸盐的治疗价值。

该研究的创新性在于建立了SCN8A-成骨细胞-骨代谢的生物学联系，提出了“神经-骨骼疾病”的新概念。对于伴有癫痫和低骨量的患者，应考虑SCN8A相关骨病的可能性，早期干预可能预防骨折等严重并发症。未来需要更多研究阐明电压门控钠通道在骨细胞信号转导中的具体机制，为靶向治疗提供新策略。