肿瘤生物类似药全球使用现状分析：基于13国销售数据的横断面研究

《JNCI: Journal of the National Cancer Institute》：Uptake of oncology-related biosimilars: a global analysis of usage data

本研究针对肿瘤生物制剂成本高昂但生物类似药使用率不均的问题，对13个监管框架相似国家的五种肿瘤相关生物类似药（贝伐珠单抗、非格司亭、培非格司亭、利妥昔单抗、曲妥珠单抗）在2022年10月至2023年9月的销售数据进行了横断面分析。结果显示，美国在生物类似药使用比例（单位75% vs 中位数86%；支出58% vs 76%）上排名第十，远低于挪威、意大利等欧洲国家，且人均支出最高（24.5美元）。研究表明，提升生物类似药使用率可显著节约医疗开支，为优化肿瘤医疗资源分配提供重要依据。

　　

在肿瘤治疗领域，生物制剂的出现革命性地改善了癌症患者的生存预后，但随之而来的高昂费用却成为全球医疗系统面临的严峻挑战。以美国为例，2021年肿瘤领域总支出中超过一半（约410亿美元）用于生物制剂，欧盟2023年的情况同样如此。随着癌症发病率的持续上升和新型抗癌药物的不断涌现，这些支出预计还将进一步增长，给医疗系统的可持续性带来巨大压力。

当原研生物制剂专利到期后，生物类似药（biosimilars）应运而生。这些药物与原研药在质量、疗效、安全性及免疫原性方面没有临床意义上的差异，但价格显著降低。研究表明，生物类似药的出现使美国肿瘤支出增长率几乎减半，2024年仅贝伐珠单抗、利妥昔单抗和曲妥珠单抗的生物类似药就为美国节省了近50亿美元。这些节约的资金可以重新投入癌症护理，改善患者对新型昂贵疗法的可及性。

然而，由于生物类似药并非与原研药完全相同，其复杂的生产工艺导致临床医生和患者对其使用存在顾虑，特别是对那些已经使用原研药且病情稳定的患者。这种犹豫使得生物类似药在不同国家和不同药物间的使用率存在显著差异。此前的研究虽然已经注意到这一现象，但多在特定药物或有限国家范围内进行，缺乏全面、更新的全球比较。

为解决这一知识空白，由多伦多大学马丁·K·H·何（Martin K H Ho）博士领导的研究团队开展了一项开创性研究，系统分析了13个具有相似监管框架国家的肿瘤相关生物类似药使用情况。他们的研究成果发表在《JNCI：Journal of the National Cancer Institute》上，为全球肿瘤药物政策制定提供了重要证据。

研究人员采用横断面研究设计，利用IQVIA MIDAS?季度销售数据，分析了2022年第四季度至2023年第三季度期间13个国家的五种肿瘤相关生物制剂（贝伐珠单抗、非格司亭、培非格司亭、利妥昔单抗和曲妥珠单抗）及其生物类似药的使用情况。研究主要评估了两个指标：生物类似药销售数量占比和支出占比，并进行了政策环境分析。

研究结果显示，全球肿瘤生物类似药使用率总体较高，但国家间差异显著。按销售数量计算，13个国家的生物类似药使用率中位数为86%，按支出计算的中位数为76%。欧洲国家表现尤为突出，挪威（97%）、意大利（93%）和瑞典（93%）使用率最高，而美国仅排名第十（75%）。在支出方面，美国同样是生物类似药使用比例最低的国家之一（58%），远低于中位数水平。

就具体药物而言，非格司亭的生物类似药使用率最高（中位数95%），其次是利妥昔单抗（93%）、贝伐珠单抗（86%）、培非格司亭（83%），曲妥珠单抗最低（70%）。在美国，各药物的生物类似药使用率也存在明显差异：非格司亭为84%、贝伐珠单抗为83%、利妥昔单抗为75%、曲妥珠单抗为70%，而培非哥司亭仅为44%。

市场规模方面，美国无疑是最大的市场，相关生物制剂总支出达84亿美元，人均支出24.5美元，分别是第二位国家（挪威和法国，均为14.6美元/人）的约1.7倍。最小的市场是新西兰，总支出仅810万美元。

政策分析显示，允许生物类似药自动替代（automatic substitution）的国家（如澳大利亚、法国、挪威）倾向于有更高的生物类似药使用率。其中利妥昔单抗的差异最为显著，自动替代政策国家的使用优势比为11.5（95%置信区间2.54-51.8）。然而，由于国家数量有限且各国政策复杂交互，除利妥昔单抗外，其他药物的政策效应未达到统计学显著性。

讨论与启示

本研究揭示了全球肿瘤生物类似药使用的显著差异，并深入探讨了可能的影响因素。欧洲国家尤其是挪威、意大利和瑞典的领先地位可能与其较早接触生物类似药有关：欧洲药品管理局（European Medicines Agency， EMA）早在2005年就起草了首批生物类似药指南，比美国（2015年）早了整整十年。

临床医生和患者对生物类似药疗效和安全性的担忧是阻碍其使用的主要障碍。然而，大量证据表明这种担忧缺乏依据。2023年美国FDA的系统评价和荟萃分析发现，生物类似药与原研药在安全性和免疫原性方面无差异。2024年的一项Cochrane综述也证实了贝伐珠单抗、利妥昔单抗和曲妥珠单抗生物类似药在安全性和疗效终点方面的相似性。真实世界研究同样支持这一结论，加拿大和美国的队列研究均未发现生物类似药在肿瘤治疗中的劣势。

随着证据积累和经验增加，专业组织对生物类似药的态度也日益积极。2022年，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology）在其临床实践指南中确认生物类似药与原研药具有同等疗效。2023年，EMA和各国药监局负责人也明确表示，原研药可以替换为生物类似药并达到相同的临床效果。

不同生物类似药使用率的差异可能受多种因素影响。以美国培非格司亭为例，其44%的低使用率可能源于医患对培非格司亭体内注射器（on-body injector）的偏好（生物类似药替代方案直至2023年3月才在美国获批），以及原研药通过价格策略维持竞争优势——美国培非格司亭原研药的平均销售价格（Average Sales Price， ASP）甚至低于其生物类似药，削弱了使用生物类似药的经济激励。

政策环境在促进生物类似药使用方面发挥关键作用。各国采取了多种策略，包括强制性非医疗转换（mandatory non-medical switching， 如加拿大、丹麦）、自动替代、使用目标、配额制度、招标采购和财务激励等。例如，英国为达到生物类似药使用目标的提供商提供合同价值1%的激励；法国限制医生为超过30%的患者开具原研药。

然而，政策效果因国家而异。在比利时，"低成本药物"配额制度因生物类似药上市触发原研药强制性降价而失效——两者均符合"低成本"标准，削弱了配额效果。日本则通过为使用生物类似药的医院提供财务激励（每位患者每月约10美元，最长三个月）来促进使用。

美国的情况尤为复杂。回扣和折扣可能反而激励原研药使用——药品福利管理机构（Pharmacy Benefit Managers）可能因原研药提供更大回扣而将其置于优选目录位置。340B药品定价计划（340B Drug Pricing Program）允许服务低收入人群的提供商获得药品购买折扣，但医疗保险（Medicare）对340B和非340B提供商的报销率相同，这可能激励使用折扣更大的原研药。

不过，美国也在积极采取措施促进生物类似药使用。Medicare测试的肿瘤护理模式（Oncology Care Model）显示，基于价值的支付可使生物类似药使用率比按服务收费提高20%至40%。《通胀削减法案》（Inflation Reduction Act）提高了对ASP低于原研药的生物类似药的Medicare B部分报销比例，并从2025年开始将Medicare D部分患者自付费用上限设为每年2，000美元，这可能激励保险计划更多使用生物类似药。

研究优势与局限

本研究的主要优势在于其对多种肿瘤相关生物制剂在多个国家间的标准化比较。与之前关注特定药物或国家的研究不同，广泛的纳入标准使研究人员能够突出生物类似药在不同药物和国家间使用的变异性。研究还探索了剂量依赖型和剂量非依赖型的"单位"定义，结果保持一致。

然而，研究也存在一些局限。首先，未纳入中国、印度、印尼、巴西和俄罗斯等生物类似药新兴市场，这些国家尚未或最近才实施与WHO国际指南一致的严格监管框架。其次，未按适应症进行限制，如贝伐珠单抗也用于治疗眼科疾病如新生血管性年龄相关性黄斑变性（neovascular age-related macular degeneration， AMD），这可能影响使用率的准确解读。此外，销售数据不一定反映处方行为或患者个体可及性，且未考虑回扣、 clawbacks（追回款）、平行进口或分销渠道组合。研究期截至2023年9月，未能涵盖2024年3月在美国获批的denosumab（地舒单抗）生物类似药及其他新近批准的生物类似药。

结论与展望

本研究揭示了美国肿瘤生物类似药使用率低于12个监管框架相似国家的现状。作为全球最大的肿瘤生物制剂市场，美国通过采纳与其他国家（尤其是欧盟）类似的促进生物类似药使用的政策，具有巨大潜力来抑制肿瘤支出的增长。随着更多生物类似药进入市场，这些干预措施可以改善患者可及性和医疗系统可持续性，因为节约的成本可以重新投入癌症护理领域，为更多患者带来希望。

未来的研究可以在此基础上进一步考虑患者层面影响、原研药厂商的特定市场防御策略、定价、采购以及更新的使用趋势，为全球肿瘤药物政策的优化提供持续证据支持。