基于稳定试剂的模块化五氟硫烷基支架构建新策略

《Nature Communications》：Bench-stable reagents for modular access to persulfuranyl scaffolds

本刊编辑推荐：针对五氟硫烷基(SF5)基团在药物化学中应用受限的合成难题，研究人员开发了一种基于β-断裂机制的稳定固体试剂平台。该策略通过脱羧-自由基串联反应实现了SF5自由基的高效生成，成功完成了烯烃的双官能团化、天然产物后期修饰等转化，为含硫(VI)功能分子的构建提供了操作简便的解决方案。

　　

在药物化学的分子设计中，生物电子等排体策略犹如一把神奇的钥匙，能够巧妙改变化合物的理化性质。五氟硫烷基(SF₅)基团因其独特的立体体积和强吸电子特性，被公认为叔丁基和叁氟甲基的理想替代基团。然而，这个"明星基团"却长期面临着合成难题——现有的SF₅化方法大多依赖剧毒气态的SF₅Cl试剂，且需要苛刻的反应条件和多步转化，严重限制了其在复杂分子后期修饰中的应用。

面对这一挑战，德克萨斯大学西南医学中心秦天团队独辟蹊径，受Keck型磺酰基自由基反应的启发，创新性地提出了"三级运载火箭"式试剂设计理念。该策略巧妙利用C(sp³)-S键较低的键解离能（约65 kcal/mol），通过脱羧形成碳中心自由基，随后发生β-断裂释放乙烯气体，从而温和地产生SF₅自由基。基于这一理念，团队成功开发出苯偶姻肟酯类试剂4，该试剂在室温下可稳定储存半年以上，为SF₅化反应提供了理想的工具。

研究团队采用的光化学反应体系以硫杂蒽酮为光催化剂，在390 nm LED照射下，试剂4可在10分钟内高效完成转化。该方法的突出优势体现在广谱的底物适应性：无论是富电子还是缺电子苯乙烯，含卤素、羰基、酯基、硼酸酯等官能团的烯烃，还是噻吩、吲哚、吡啶等杂环化合物，都能以良好至优秀的收率获得目标产物。特别值得关注的是，该方法对天然产物和药物分子展现出卓越的后期修饰能力——从萜类化合物（L-柠檬烯、L-香芹酮）到甾体激素（雌酮），甚至含有环丙烷、张力内酯等敏感基团的复杂分子，都能实现化学选择性的SF₅化反应。

机理研究方面，团队通过原位核磁共振技术直接检测到乙烯气体的释放，证实了β-断裂途径的合理性。竞争实验揭示SF₅自由基具有两亲性特征，这与传统认知中其仅具亲电性的观点形成鲜明对比。TEMPO捕获实验和自由基自偶联反应进一步验证了碳中心自由基中间体的存在。特别有说服力的是，团队设计的CF₃类似物试剂74在相同条件下不发生β-断裂，凸显了C(sp³)-S键强度差异对反应路径的关键影响。

该平台的普适性还体现在对其他六配位硫基团的成功拓展。研究人员合成了含-SF₄CF₃和-SF₄Ar基团的类似试剂93和95，这些晶体固体同样表现出良好的稳定性和反应活性，为更多新型硫(VI)功能分子的构建开辟了道路。

关键技术方法包括：1）基于光催化的自由基脱羧-β断裂反应体系；2）X射线晶体学表征关键中间体结构；3）原位核磁共振技术追踪气体产物；4）差示扫描量热法评估试剂安全性；5）自由基捕获实验验证反应机理。

研究结果系统揭示了新试剂平台的合成效能：在试剂设计部分，通过四步无色谱柱分离的克级规模合成，获得了稳定性优异的SF₅-丙酸衍生物；反应验证与底物范围部分展示了超过60个实例的成功转化，包括复杂天然产物的后期修饰；机理研究部分通过多种实验手段证实了自由基反应机制和SF₅自由基的两亲性特征；Persulfuranyl转移转化部分成功将策略拓展至其他六配位硫基团。

这项发表于《Nature Communications》的研究突破了SF₅基团合成的传统局限，通过创新的试剂设计实现了温和条件下SF₅自由基的高效产生。该平台不仅解决了长期存在的合成难题，更通过模块化设计为硫(VI)化学开辟了新天地。这些稳定的固体试剂犹如分子设计的"乐高积木"，让药物化学家能够更自由地探索硫基功能分子的无限可能，为创新药物研发提供了强有力的工具支持。