卵巢塞托利-莱迪希细胞肿瘤与其异源成分之间的分子关系：重点探讨TERT致病变异体的潜在预后意义

《The American Journal of Surgical Pathology》：Molecular Relationship Between Ovarian Sertoli-Leydig Cell Tumors and Their Heterologous Elements: Emphasis on the Possible Prognostic Significance of TERT Pathogenic Variants

Sertoli-Leydig细胞肿瘤（SLCTs）中异质成分的分子起源及预后关联研究。发现DICER1热点突变在肿瘤和异质成分中共存（81%），提示克隆起源。TERT突变与 shorter PFS显著相关（P=0.0029），而TP53突变病例预后极差（9个月复发）。异质成分分子特征各异：上皮性多KRAS wild-type，而肉瘤性伴随染色体8增益、NRAS/KRAS突变。免疫组化显示激素受体表达与SLCT成分一致，而异质成分无表达。研究证实异质成分起源于原始性腺间质，并揭示分子分型与临床预后的关键联系。

　　这项研究聚焦于一种罕见的卵巢肿瘤类型——Sertoli-Leydig细胞瘤（SLCTs），并特别关注其内部异源性成分（heterologous elements）的分子关系。SLCTs是性索间质肿瘤的一种，通常与生殖细胞相关，但它们在某些情况下会包含与原始组织来源不同的成分，如上皮性或间质性结构。这些异源性成分的起源和生物学特性长期以来一直不明确，因此，本研究通过分子分析和病理评估，试图揭示SLCTs与异源性成分之间的潜在联系，并探讨这些成分在临床预后中的作用。

研究共分析了16例卵巢SLCTs，其中11例（68.7%）含有一个异源性成分，5例（31.3%）含有两个。这些异源性成分主要包括上皮性（占81%）和间质性（占19%）。上皮性成分中，最常见的类型是良性黏液性上皮组织（占42.9%），其次为黏液性边界瘤（4.8%）、浸润性黏液性腺癌（14.3%）、类癌（14.3%）以及类似正常肝细胞的非肿瘤性肝样细胞（4.8%）。间质性成分则包括横纹肌肉瘤（14.2%）和软骨肉瘤（4.8%）。值得注意的是，这些异源性成分在分子水平上与SLCTs具有某些相似性，同时也表现出独特的遗传特征。

在所有具有可解读结果的病例中（15/15），SLCTs和其异源性成分均携带了相同的DICER1致病性变异。这表明这两种组织可能来源于同一个克隆。然而，研究也发现了一些不一致的变异，这些变异可能意味着异源性成分与SLCTs的形成路径有所不同。例如，某些异源性成分没有表现出与卵巢其他部位非SLCT肿瘤相似的KRAS变异，说明它们的分子机制可能不同。此外，一些异源性成分与SLCTs的遗传变异不一致，表明它们可能在肿瘤的发展过程中经历了独立的演化。

研究还对肿瘤的分子特征进行了深入分析。例如，对于横纹肌肉瘤成分，所有病例都显示出染色体8的扩增，以及TERT和NRAS/KRAS的变异，而没有检测到任何融合转录本。这些分子特征被确认为横纹肌肉瘤的典型特征。此外，TERT变异与患者的无进展生存期（PFS）显著相关，携带TERT致病性变异的患者中位PFS明显短于未携带该变异的患者。这一发现可能为临床提供新的预后指标。

在研究中，还有一例患者的情况值得关注。该患者具有异形性Sertoli细胞成分，并且其TERT和TP53变异与较差的预后相关。尽管该肿瘤被诊断为IA期，但在完全切除后仍出现早期复发，并最终因疾病死亡。这一案例说明，某些分子变异可能与肿瘤的侵袭性和复发性密切相关，尤其是TERT和TP53变异，可能提示肿瘤的恶性潜能。

从免疫组化分析来看，SLCTs和其异源性成分在表达特征上存在显著差异。SLCTs通常表达性索间质标志物，如FOXL2、calretinin、inhibin和SF1，而这些标志物在异源性成分中通常不表达或表达较弱。同时，异源性成分中未检测到ER和PR的表达，这与SLCTs的表达情况形成对比。这表明SLCTs和其异源性成分虽然可能来源于同一肿瘤，但在免疫表型上存在显著差异。

在分子层面，研究发现SLCTs与异源性成分之间存在一定的遗传联系。大多数SLCTs携带DICER1致病性变异，而这些变异在异源性成分中也普遍存在。然而，某些异源性成分表现出与SLCTs不同的分子特征，如BRAF、MYCN和NF1的变异。这些额外的变异可能意味着异源性成分在形成过程中经历了独立的基因突变。这进一步支持了SLCTs与异源性成分可能具有共同起源，但在发展过程中可能出现了不同的演化路径。

研究还对患者的临床随访数据进行了分析。其中，有3例患者携带TERT致病性变异，而他们的PFS显著缩短，这表明TERT变异可能是预后不良的一个重要标志。此外，研究发现，TERT变异与异源性成分的存在并不完全相关，因为有一例携带TERT变异的患者其异源性成分是良性黏液性上皮组织，但仍然出现了复发。这提示，TERT变异可能在SLCTs本身的恶性转化过程中发挥重要作用，而不仅仅是异源性成分的标志。

对于TP53变异，研究发现其在某些SLCTs中与异形性特征相关。在这些病例中，TP53的变异可能与肿瘤的高分化或低分化特征相关，导致其具有更高的复发风险。然而，这种变异在良性异源性成分中未被观察到，表明TP53变异可能更倾向于与恶性转化相关。此外，研究发现，TP53变异的病例中，肿瘤细胞表现出显著的核异型性和高分裂活性，这可能与肿瘤的侵袭性有关。

研究还探讨了异源性成分的分子特征与肿瘤的临床行为之间的关系。例如，研究发现，异源性成分中存在TERT变异的患者更容易复发，而这一现象不仅限于横纹肌肉瘤成分。此外，TERT变异与SLCTs的分化程度和异源性成分类型之间没有直接联系，表明TERT变异可能是一个独立的预后因素。这些发现可能有助于临床医生在诊断和治疗时更好地评估患者的预后风险。

尽管本研究提供了关于SLCTs与异源性成分分子关系的重要信息，但其样本量较小，可能影响结果的普遍适用性。因此，研究建议未来需要在更大的患者群体中验证这些发现，以进一步明确TERT和TP53变异在SLCTs中的临床意义。此外，研究还强调了对SLCTs进行DNA靶向NGS的重要性，这可能有助于更全面地了解这些肿瘤的分子特征，并为患者的个性化治疗提供依据。

总体而言，这项研究揭示了SLCTs与异源性成分之间的分子联系，特别是在DICER1变异方面。同时，它也指出了一些可能与不良预后相关的分子标志物，如TERT和TP53变异。这些发现为SLCTs的分子分类和临床管理提供了新的视角，并强调了在这些罕见肿瘤中，综合分析分子、病理和临床数据的重要性。未来的研究应进一步扩大样本量，以验证这些分子标志物的临床价值，并探索其在SLCTs中的具体作用机制。