中国专家关于鼻用抗胆碱能药物治疗过敏性鼻炎的共识

《Asia Pacific Allergy》：Chinese expert consensus on intranasal anticholinergics for allergic rhinitis

过敏性鼻炎（AR）以鼻黏膜炎症和过量分泌物为特征，抗胆碱能药物通过阻断M受体减轻症状。Bencycloquidium bromide（BCQB）作为选择性M1/M3拮抗剂，临床试验显示其能有效改善流涕、鼻塞及瘙痒，尤其与糖皮质激素联用效果更佳。专家共识强调BCQB在成人AR治疗中的重要性，并提出用药方案及未来研究方向。

　　过敏性鼻炎（AR）是一种常见的慢性炎症性疾病，主要影响鼻腔黏膜，表现为流涕、鼻塞、打喷嚏和鼻痒等症状。其中，流涕和鼻塞是患者最常见的主诉。为了控制这些症状，指南推荐将鼻腔抗胆碱能药物作为“附加治疗”或二线疗法。这类药物通过阻断乙酰胆碱与胆碱能受体（M受体）的结合，减少过度分泌的黏液并抑制2型炎症反应，从而改善患者的整体鼻部症状。本文系统回顾了乙酰胆碱和M受体在AR发病机制中的作用，总结了鼻腔抗胆碱能药物在AR及其他类型鼻炎中的疗效与安全性，并基于过敏与鼻病专科专家的意见提出证据支持的治疗建议，旨在帮助医生在临床实践中合理、精准地使用鼻腔抗胆碱能药物。

过敏性鼻炎在全球范围内影响着10%至40%的人群，是一种对公共健康和社会生活具有重大影响的疾病。随着环境变化和生活方式的演变，过敏性鼻炎的患病率在过去六年内在中国显著上升，从6.5%增加到17.6%，某些地区甚至高达43.4%。这种疾病不仅影响患者的生理功能和社会活动，还因其与哮喘、鼻窦炎等疾病的共病性，给患者带来更高的经济负担。因此，过敏性鼻炎已成为一个重要的公共卫生问题。

过敏性鼻炎患者通常表现出多种症状，包括鼻痒、打喷嚏、流涕、后鼻滴和鼻塞。在这些症状中，流涕和鼻塞是最常见的困扰。流涕通常在接触过敏原后的几分钟内发生，而鼻塞则可能在接触过敏原4至8小时后出现。虽然组胺可以直接作用于鼻腔黏膜血管，导致血浆渗漏，但其仅占流涕发生原因的10%。大多数鼻腔流涕来源于黏膜下腺体的分泌。鼻腔黏膜的胆碱能刺激试验表明，过敏性结膜炎患者在接触过敏原后，分泌的黏液量是正常人的两倍。由于鼻腔黏膜下腺体表达大量M1和M3受体，乙酰胆碱（Ach）作为副交感神经或上皮细胞释放的一种神经递质，是鼻腔黏液分泌的主要驱动因素。因此，乙酰胆碱介导的分泌机制已成为过敏性鼻炎药物干预的重要靶点。

过敏性鼻炎的治疗目标包括缓解症状、避免并发症以及提高患者的生活质量（QoL）。目前，治疗原则主要包括避免过敏原、药物治疗、免疫治疗以及患者教育。其中，药物治疗是大多数过敏性鼻炎患者的主要治疗方式。然而，在症状控制不佳或病情严重的患者中，如何选择和个性化药物治疗仍然是一个挑战。2023年国际过敏与鼻病共识声明指出，鼻腔抗胆碱能药物可以作为鼻腔糖皮质激素（INCs）的辅助药物，用于控制过敏性鼻炎患者的流涕症状。尽管有指南推荐，但在临床实践中，医生对鼻腔抗胆碱能药物的使用仍存在一定的知识空白，特别是在基层医疗环境中。此外，医生在日常治疗中也常对鼻腔抗胆碱能药物与其他药物联合使用的安全性与有效性存在疑虑。由于不当治疗可能显著降低患者的生活质量，影响其在家庭、工作和学校中的日常活动，并增加医疗费用，因此，迫切需要由过敏与鼻病专科专家制定的实用共识，以指导各级医疗机构对过敏性鼻炎患者的合理用药。

乙酰胆碱和M受体在过敏性鼻炎的发病机制中扮演着关键角色。M受体属于G蛋白偶联受体超家族，参与多种生理功能。在鼻腔黏膜中，M受体有五种亚型，分别分布在上皮细胞、腺体、动脉、静脉和海绵窦周围。其中，M1和M3受体在黏膜下腺体和静脉中表达较多，而M4和M5受体则在动脉中分布较少。此外，M2受体作为自受体，存在于迷走神经和副交感神经上，能够抑制乙酰胆碱的释放。M1、M3和M5受体主要与Gαq/11亚型的G蛋白偶联，激活磷脂酶C，产生信号分子二酰甘油和肌醇三磷酸；而M2和M4受体则与Gαi/o亚型的G蛋白偶联，导致第二信使分子环腺苷酸的减少。这些信号通路的异常可能促进过敏性鼻炎的病理变化，包括过度分泌黏液和炎症反应的增强。

乙酰胆碱的分泌受到多种因素的影响，包括过敏原暴露、细菌代谢产物、香烟烟雾提取物、苦味物质和ATP等。在神经元中，乙酰胆碱由胆碱能神经元的末梢合成，当动作电位到达突触前末梢时，电压门控钙离子通道被激活，从而释放储存的乙酰胆碱到突触间隙。此外，乙酰胆碱也可由非神经元细胞如上皮细胞和免疫细胞合成并释放。例如，Hayashi等人发现，接触曲霉菌提取物后，患者的支气管肺泡灌洗液中乙酰胆碱水平升高。细菌代谢产物中的琥珀酸也能促进乙酰胆碱的释放。Montalbano等人指出，香烟烟雾提取物可增加ChAT（胆碱乙酰转移酶）的表达和细胞内乙酰胆碱水平。当上皮细胞被激活时，苦味受体信号通路也能诱导乙酰胆碱的释放。因此，乙酰胆碱的合成和释放可能受到多种刺激因素的影响。

乙酰胆碱通过与鼻腔黏膜中的M受体结合，调节黏液分泌和炎症反应。在健康状态下，黏蛋白的产生和分泌是协调的，但在过敏性鼻炎患者中，过度分泌黏液是其病理特征之一。副交感神经释放的乙酰胆碱可以直接作用于杯状细胞上的M3受体，通过蛋白激酶C通路诱导MUC5AC（一种主要的黏液成分）的分泌。此外，由绒毛细胞释放的乙酰胆碱也可以调节上皮细胞的液体分泌，强调了乙酰胆碱/M受体信号在黏液分泌中的关键作用。乙酰胆碱/M受体信号通路还参与调节炎症反应，涉及结构细胞和炎症细胞。当过敏原暴露时，上皮细胞会迅速释放乙酰胆碱，作用于M3受体，通过自分泌或旁分泌机制诱导白细胞介素-33的释放，从而引发下游的2型炎症反应。激活的嗜酸性粒细胞释放嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（MBP），这是一种内源性M2受体的拮抗剂，能够阻断其对乙酰胆碱产生的负向调控作用，进而导致乙酰胆碱的过量产生。因此，乙酰胆碱/M受体信号通路在过敏性鼻炎的发病机制中起着重要作用。

鼻腔抗胆碱能药物在过敏性鼻炎及其他类型鼻炎的治疗中表现出良好的疗效。例如，伊普瑞他定（IB）作为一种非选择性的M1、M2和M3受体拮抗剂，虽然在治疗流涕方面有效，但可能导致一些副作用，如心动过速和尿潴留。相比之下，苯甲基喹啶溴化物（BCQB）是一种高度选择性的M1/M3受体拮抗剂，能够有效减少黏液分泌并抑制2型炎症反应，同时改善患者的总体鼻部症状。在临床试验中，BCQB在治疗过敏性鼻炎方面显示出显著的效果，尤其是在持续性过敏性鼻炎患者中。此外，与其他药物联合使用时，如鼻腔糖皮质激素（INCs）或抗组胺药物，BCQB能够进一步增强疗效，提高患者的生活质量。

在安全性方面，鼻腔抗胆碱能药物在临床试验中显示出良好的耐受性。常见的系统性不良反应包括头痛、上呼吸道感染和咽炎，而局部不良反应则包括鼻干、鼻出血、鼻痛和鼻部刺激。对于BCQB，其注册临床试验中常见的不良反应包括口干、鼻干、鼻出血和鼻痛。尽管这些副作用通常较轻微，但在某些特定人群中，如老年人或患有窄角型青光眼、前列腺增生或尿道梗阻的患者，需要特别关注其潜在影响。因此，医生在使用鼻腔抗胆碱能药物时，应根据患者的具体情况调整剂量或采取相应的对症处理措施。

基于现有研究，BCQB在治疗过敏性鼻炎方面显示出显著的疗效，尤其是在控制流涕症状方面。然而，其在儿童中的使用仍需进一步研究，因为目前的临床试验主要集中在成人患者。此外，BCQB与其他药物联合使用的安全性和有效性也需进一步验证。因此，制定一个基于专家共识的治疗指南，对于指导临床实践、提高治疗效果和减少不良反应具有重要意义。

在实际应用中，医生应根据患者的年龄、症状严重程度以及是否存在其他共病来选择合适的治疗方案。对于成人患者，BCQB被推荐用于改善流涕及其他鼻部症状，如鼻塞、鼻痒和打喷嚏。如果单药治疗效果不佳，可以考虑联合使用鼻腔糖皮质激素或抗组胺药物。此外，对于孕妇或哺乳期女性，由于缺乏相关研究数据，建议谨慎使用或避免使用鼻腔抗胆碱能药物。

为了确保鼻腔抗胆碱能药物的安全和有效使用，定期随访和监测是必要的。初始随访应在治疗开始后的2至4周内进行，以评估症状的改善情况和不良反应的发生。医生应关注患者的流涕严重程度和持续时间，以及使用个体鼻部症状评分或总鼻部症状评分（TNSS）的变化。通过鼻内窥镜等客观评估方法，可以观察鼻腔黏膜的刺激或干燥情况。同时，医生还应监测患者报告的局部不良反应，如鼻出血、鼻塞和鼻干，这些通常是轻微的，但可能需要调整剂量或采取对症治疗措施。对于系统性副作用，如口干、尿潴留、便秘和视力模糊，虽然发生率较低，但在某些特定人群中仍需引起重视。

综上所述，鼻腔抗胆碱能药物在过敏性鼻炎的治疗中具有重要的地位。它们通过阻断乙酰胆碱与M受体的结合，减少过度分泌的黏液并抑制炎症反应，从而改善患者的症状和生活质量。尽管已有大量研究支持其在流涕控制方面的有效性，但其在其他症状的改善以及在特定人群中的使用仍需进一步探讨。未来的研究应关注鼻腔抗胆碱能药物在不同人群中的最佳剂量、治疗周期和长期安全性数据，以进一步优化其在临床实践中的应用。此外，开发长效制剂以减少用药频率、提高患者依从性，以及开展大规模、长期的临床研究以评估其在实际应用中的疗效、安全性和成本效益，也是未来研究的重要方向。