抗骨吸收双膦酸盐金属药物配位网络：溶解特性及体外/体内毒性研究（针对控释系统）

《ACS Applied Bio Materials》：Antiosteolytic Bisphosphonate Metallodrug Coordination Networks: Dissolution Profiles and In Vitro/In Vivo Toxicity toward Controlled Release

双膦酸盐金属配合物可控释放特性及毒性研究：合成并表征了Mg-CLOD-CP（1D）、Ca-CLOD（0D）、Sr-CLOD（2D）及Ca-MED（2D）等金属-双膦酸盐配合物，发现其释放速率受金属种类（Na2? > Mg2? > Sr2? > Ca2?）、晶体维度及结构因素（如金属-磷酸键强度、氢键网络）影响，初始释放速率Na2?-CLOD（1.67 μmol/min）最快，Ca-CLOD（0.70 μmol/min）最慢，且所有配合物经毒理学测试显示低毒性。

　　本研究围绕双膦酸盐（Bisphosphonates, BPs）与碱土金属离子形成的金属-双膦酸盐复合物的合成、结构表征及其作为控制释放系统的应用展开。双膦酸盐是一类重要的药物，广泛用于治疗骨相关疾病，如骨质疏松症。它们作为有机结构类似物，具有类似无机焦磷酸盐的结构，但将O-O桥接替换为C-C桥接，从而在化学结构上展现出独特的性质。研究中涉及的CLOD和MED是两种重要的双膦酸盐，CLOD作为一种“非氮”双膦酸盐，因其特殊的结构和功能特性，在临床中被广泛使用，而MED则因其结构简单和在医学成像中的应用，常以放射性标记形式用于骨转移瘤的检测。本研究旨在通过构建金属-双膦酸盐复合物，实现药物释放的控制，从而减少其副作用并提高生物利用度。

### 一、双膦酸盐的特性与应用

双膦酸盐的结构中，中央碳原子连接两个磷酸基团，形成类似于焦磷酸盐的结构，但其功能特性和临床应用却因取代基的不同而有所差异。CLOD由于其独特的氯取代基，表现出较强的极性和水溶性，同时具有较低的脂溶性。这一特性使其成为骨吸收抑制剂，对破骨细胞具有显著的抑制作用。CLOD被用于治疗乳腺癌、多发性骨髓瘤、高钙血症、Paget’s病以及骨质疏松症等疾病。而MED由于其结构简单，通常用于放射性标记，例如以锝-99m（99mTc）形式用于骨扫描和骨转移瘤的定位。MED的结构中，中央碳原子连接两个羟基，使其在结构上与CLOD存在差异，这也影响了其在不同条件下的行为。

在本研究中，CLOD和MED被分别与镁（Mg2?）、钙（Ca2?）和锶（Sr2?）等碱土金属离子结合，形成了多种复合物。这些复合物在结构上具有从0D到2D的多样性，即从单核结构到二维网络结构。这些结构的多样性为研究药物释放机制提供了丰富的实验材料。此外，研究还特别关注了这些复合物在模拟人体胃部酸性环境（pH=1.3）下的药物释放行为，旨在开发一种更加可控的药物释放系统。

### 二、复合物的合成与结构表征

研究中合成的金属-双膦酸盐复合物包括：Mg-CLOD-CP（一维网络结构）、Ca-CLOD（单核结构）、Ca-CLOD-CP（一维网络结构）、Sr-CLOD（二维网络结构）以及Ca-MED（二维网络结构）。这些复合物的合成方法涉及不同的pH条件，例如Ca-CLOD在pH=2.1下合成，而Mg-CLOD-CP则在pH=7.0下形成。这些不同的合成条件影响了双膦酸盐在复合物中的去质子化程度，从而决定了其结构和释放行为。

通过扫描电子显微镜（SEM）和单晶X射线衍射技术（XRD），研究人员对这些复合物的结构进行了详细的表征。SEM图像显示了不同复合物的晶体形态和表面特征，而XRD则用于验证这些复合物的纯度和结构一致性。此外，通过红外光谱（ATR-IR）和核磁共振（NMR）技术，研究人员进一步分析了这些复合物的化学键合和分子间相互作用。这些结构特征对于理解药物释放行为至关重要。

### 三、药物释放行为与控制释放系统

本研究的核心在于评估这些金属-双膦酸盐复合物在模拟胃部环境下的药物释放特性。通过将这些复合物与常用的赋形剂（如乳糖、纤维素和二氧化硅）混合，制备成片剂，研究者模拟了药物在人体内的释放过程。释放曲线显示，所有含Mg2?、Ca2?和Sr2?的复合物均表现出比Na?–CLOD（作为对照）更低的初始释放速率。这表明，金属-双膦酸盐复合物的结构对药物释放具有显著影响。

根据实验数据，不同金属离子的释放速率存在差异。Na?–CLOD的初始释放速率为1.67 μmol/min，Mg-CLOD-CP为1.32 μmol/min，Ca-CLOD为0.70 μmol/min，Ca-CLOD-CP为0.81 μmol/min，Sr-CLOD为0.97 μmol/min。这一顺序表明，钠离子作为对照，其释放速率最高，而钙离子的释放速率最低。对于MED及其与钙离子形成的复合物（Ca-MED），其初始释放速率分别为1.44 μmol/min和0.57 μmol/min，表明其释放速率同样受到金属离子种类的影响。

这些释放速率的差异与复合物的结构特性密切相关。例如，金属-氧（M–O）键的强度、氢键的形成以及晶体的密度等因素均可能影响药物的释放行为。此外，晶体的尺寸和形状也对释放速率产生影响。研究发现，Ca-CLOD的释放速率最低，这可能与其较大的晶体尺寸有关，而Mg-CLOD-CP和Sr-CLOD的释放速率较高，这与它们的晶体结构和金属配位方式相关。

### 四、药物释放机制与结构因素

在药物释放过程中，酸性环境导致金属-氧键的水解，进而破坏晶体结构，使双膦酸盐释放到溶液中。这一过程受到多种因素的影响，包括晶体的紧密程度、金属离子的配位能力、氢键的数量以及晶体的尺寸和形状。例如，Ca-CLOD由于其较低的初始释放速率，可能与其晶体结构中较低的金属配位数和较少的氢键有关。而Sr-CLOD和Mg-CLOD-CP则由于其较高的金属配位能力和较强的氢键作用，表现出较快的释放速率。

研究还发现，不同金属离子的配位方式对药物释放具有显著影响。例如，Mg-CLOD-CP中的Mg2?以桥接水分子的形式参与配位，而Sr-CLOD中的Sr2?则与双膦酸盐的多个氧原子形成桥接结构。这些不同的配位方式可能影响了晶体的稳定性，从而影响了药物的释放速率。

### 五、毒理学评估与安全性

除了药物释放行为，本研究还对这些复合物进行了毒理学评估。在体外（微核实验）和体内（卤虫法）实验中，研究者测试了这些复合物的毒性。结果显示，所有复合物在100 μM浓度下均表现出较低的毒性，表明其具有良好的生物相容性。这一结果对于开发用于临床治疗的金属-双膦酸盐复合物具有重要意义，因为这意味着这些复合物在药物释放过程中不会对生物体造成显著伤害。

### 六、研究意义与未来展望

本研究通过系统地分析金属-双膦酸盐复合物的结构和释放行为，揭示了不同金属离子对药物释放速率的影响。这一发现对于优化药物释放系统具有重要指导意义。例如，选择具有特定结构的金属离子，可以实现对药物释放的精确控制，从而减少药物的副作用并提高其生物利用度。

此外，研究还表明，药物释放行为不仅受到结构因素的影响，还受到晶体尺寸和形状的影响。这提示未来的研究可以进一步探索不同晶体形态对药物释放的调控作用，从而开发出更加高效的药物释放系统。例如，通过调整合成条件，使药物晶体具有更小的尺寸，可能有助于提高其释放速率。

综上所述，本研究通过合成和表征多种金属-双膦酸盐复合物，揭示了其在模拟胃部酸性环境下的药物释放特性。研究发现，不同金属离子对药物释放速率的影响显著，其中钠离子的释放速率最高，而钙离子的释放速率最低。此外，毒理学评估表明，这些复合物具有良好的生物相容性，适合用于药物释放系统的开发。这一研究为未来开发更加高效的双膦酸盐药物释放系统提供了理论依据和实验基础。