综述：利用可溶性聚合物微针：精准输送治疗口腔溃疡的药物

《ACS Omega》：Harnessing Polymeric Dissolvable Microneedles: Precision Delivery of Therapeutics for Oral Ulcers

口腔溃疡是一种常见且复发的口腔黏膜疾病，传统治疗存在效果短暂、副作用多及患者依从性差等问题。本文提出利用溶解微针（DMNs）结合纳米药物递送技术，通过直接渗透至溃疡部位，实现精准、长效的靶向给药。DMNs采用水溶性聚合物如壳聚糖、透明质酸等材料，可快速溶解（数秒至数分钟），确保药物迅速释放并维持高浓度，同时减少黏膜损伤。纳米载体如脂质体、外泌体等增强了药物的稳定性与生物利用度，并可通过pH响应或炎症标记物实现控释。研究显示，DMNs负载抗炎剂（如地塞米松）、生长因子（如bFGF）及抗菌成分（如ZIF-8、银纳米颗粒），可加速溃疡愈合、减少炎症反应并抑制细菌感染。然而，仍需解决口腔环境复杂导致的药物流失、机械强度不足及规模化生产难题。未来发展方向包括智能响应式微针、多模态治疗联合及临床转化研究。

　　口腔溃疡是一种常见的复发性疾病，对患者的生活质量产生显著影响，主要表现为疼痛、不适以及在进食、说话和刷牙时的困难。这种疾病的发生原因多样，包括创伤、自身免疫疾病等，使得其管理变得复杂，往往需要针对性治疗以促进愈合和缓解疼痛。传统的治疗方法，如皮质类固醇、非甾体抗炎药（NSAIDs）和局部麻醉剂等，依赖合成药物，提供暂时缓解并需要频繁使用，从而限制了其效果。因此，对口腔溃疡的管理需要创新的治疗策略。

近年来，纳米技术和经皮给药技术的进步推动了溶解型微针（MNs）与纳米治疗药物结合的新策略，用于将活性药物直接输送至受影响的口腔组织。溶解型微针提供了一种微创、无痛且高效的药物输送方式，能提高药物生物利用度，确保持续释放，从而在溃疡部位形成高浓度药物。这些可生物降解的微针在应用后迅速溶解，避免了频繁药物应用的需求，从而改善患者依从性。纳米治疗药物，如纳米颗粒、外泌体和脂质体等，通过与溶解型微针结合，有效应对口腔溃疡的多因素特性，实现局部治疗并减少传统给药方式带来的系统性副作用。本文综述旨在整合这些创新技术的当前知识，并强调其在治疗口腔溃疡方面的未来研究和临床应用方向。

口腔溃疡的形成是多种生物通路相互作用的结果，其中免疫介导和炎症机制在其中起着核心作用。通常，溃疡的形成始于触发事件，如创伤、压力或感染，这些事件导致口腔黏膜的局部损伤。随后，免疫细胞如T淋巴细胞和中性粒细胞会浸润到损伤部位，并释放促炎性细胞因子如TNF-α、IL-2和IL-6，导致上皮细胞凋亡和黏膜屏障的破坏。随后，暴露的下层结缔组织形成溃疡，并伴有坏死和纤维蛋白沉积。遗传易感性和局部免疫反应的失调进一步导致溃疡的慢性化和复发。免疫系统的失调，特别是T细胞介导的细胞毒性和促炎性细胞因子的释放，导致上皮细胞凋亡和口腔黏膜损伤。炎症级联反应进一步通过前列腺素和活性氧（ROS）的产生加剧组织损伤。由于创伤、感染和直接上皮损伤，黏膜屏障的破坏使得溃疡的形成成为可能。营养不良，尤其是铁、叶酸和维生素B12的缺乏，以及自身免疫疾病如贝赫切特病、克罗恩病和溃疡性结肠炎等，都会影响黏膜的完整性和修复，增加患溃疡的风险。此外，微生物感染、某些药物如NSAIDs、β受体阻滞剂、抗癌药和抗高血压药，以及心理压力，也可能触发或加重这些通路。

目前的治疗方法，如局部皮质类固醇、抗菌漱口水和止痛药，可以减轻炎症，但通常需要频繁使用，且可能引起如黏膜变薄或真菌感染等副作用。其有效性受到口腔腔室的持续运动、唾液的冲洗作用和口腔黏膜的pH波动的影响，这些因素会降低药物在溃疡部位的接触时间，影响其吸收。许多患者因治疗过程中的不便而难以坚持，导致愈合延迟和复发。因此，迫切需要新的治疗策略，以解决这些问题，提高治疗的有效性和患者的依从性。

为了解决这些挑战，先进的纳米配方，包括纳米颗粒、脂质体、纳米乳液、纳米纤维、纳米晶体、纳米凝胶、纳米片和半固体制剂如水凝胶和生物粘附贴片，显示出靶向和持续药物释放的潜力，减少频繁应用的需要并提高患者依从性。然而，确保足够的黏膜粘附和在溃疡部位的长时间接触仍然具有挑战性，因为这些纳米载体容易被唾液或覆盖在溃疡上的粘液冲刷或稀释，从而降低其在病变部位的接触时间和药物吸收效率。口腔腔室的pH值通常在5.5到7.5之间，而唾液中的酶（如淀粉酶和蛋白酶）可能会破坏许多纳米载体，导致药物过早释放或载体分解，从而在到达目标组织之前就失效。此外，完整的黏膜上皮依赖于紧密连接来阻止外来颗粒的渗透，纳米系统如果大于200纳米，则难以穿透细胞间空间，限制了药物进入溃疡组织的能力。克服这些障碍通常需要采用混合策略，将纳米配方与黏膜粘附生物聚合物、热响应凝胶或可溶解微针结合，以增强保留、防止降解并实现药物的控制释放。

近年来，溶解型微针技术在口腔溃疡治疗中显示出巨大潜力。这类微针设计用于穿透口腔黏膜的外层，而不引起疼痛或显著组织损伤。它们通过直接将药物输送至病变部位，提高了药物的生物利用度，同时减少了系统性副作用。此外，溶解型微针能够将多种治疗药物封装，从而实现联合治疗，同时解决局部药物作用时间短、有效浓度低和单一疗效的问题。这种技术不仅提高了治疗效果，还简化了药物输送过程，使患者更容易接受。

在实际应用中，溶解型微针能够迅速溶解，释放生物活性分子，这使得其在口腔溃疡治疗中成为一种高效且无痛的解决方案。例如，使用溶解型微针贴片输送药物，可以有效促进溃疡愈合并减少炎症。同时，这种技术还能够结合多种治疗药物，如抗炎药物、生长因子和抗菌药物，从而提供综合治疗。研究表明，这些微针贴片在动物模型中表现出显著的愈合效果，且在细胞实验中显示出良好的生物相容性和低毒性。

尽管溶解型微针技术在治疗口腔溃疡方面展现出诸多优势，但仍面临一些挑战。口腔腔室的复杂环境可能导致药物在到达目标部位前过早溶解或移位，影响其治疗效果。此外，许多治疗药物的生物利用度仍然有限，尤其是对于亲脂性药物如皮质类固醇，尽管纳米技术可以提高其溶解性和稳定性，但确保在口腔腔室中的持续释放仍然是一个挑战。微针的机械特性也是需要考虑的因素，虽然基于聚合物的微针在结构完整性和溶解速度方面有所改进，但保持适当的穿透深度和最小的不适感仍然是一个难题。过于坚硬的微针可能引起组织刺激，而过于柔软或迅速溶解的微针可能无法有效输送药物。

此外，患者对新技术的接受度和依从性也是一个挑战。尽管微针技术是无痛的，但一些患者可能对在敏感的口腔环境中插入微针感到不适，这需要进一步的教育和宣传。临床转化方面，目前缺乏标准化的质量控制、安全性和有效性评估指南，这使得这些新型治疗方式在进入主流医疗体系时面临障碍。大规模生产纳米增强微针并保持其药物装载的精确性和一致性仍然是昂贵且技术复杂的。因此，未来的研究需要集中在优化纳米配方以提高其与溶解型微针的相容性，增强其机械强度，并调整其溶解速率以实现持久的治疗效果。

此外，智能微针技术的发展可能进一步推动口腔溃疡治疗的个性化。例如，开发能够实时监测pH值、炎症水平或微生物活动的微针，可以提供更精确的治疗方案。结合无线或可穿戴设备，跟踪愈合过程并调整药物输送，可能显著提高患者治疗效果。研究人员、临床医生和监管机构之间的合作对于建立清晰的安全性和有效性标准至关重要。通过提高医疗专业人员和患者对微针技术的认识，可以进一步推动其应用。

总之，尽管纳米治疗药物与溶解型微针结合的治疗策略在口腔溃疡管理中展现出巨大的潜力，但要实现其广泛的应用，还需要克服生物利用度、机械性能、制造和监管方面的挑战。随着研究的深入和跨学科合作的加强，这些先进的药物输送系统有望成为口腔护理领域的一项革命性解决方案。