一种从鱼鳞中提取的天然成分通过调节肠道微生物群和血清代谢组，能够预防非肥胖糖尿病小鼠患1型糖尿病

《ACS Omega》：A Natural Extract Derived from Fish Scales Prevents Type 1 Diabetes in Nonobese Diabetic Mice by Modulating Gut Microbiota and Serum Metabolomics

Type 1 diabetes (T1D) prevention using fish scale gel (FSG) was studied in NOD mice. FSG reduced hyperglycemia, preserved pancreatic β-cells, and modulated gut microbiota by increasing beneficial genera (Anaerofilum, Muribacter) and decreasing harmful ones (Anaeromassilibacillus, Gemella). Serum metabolites like glycine and itaconic acid, associated with anti-inflammatory effects, were elevated. Mechanistic insights into gut-metabolism-immunity axis介导的FSG保护作用 were revealed.

　　鱼鳞胶（Fish Scale Gel, FSG）作为一种从海洋资源中提取的天然产物，其潜在的生物学活性和健康效益已引起广泛关注。FSG富含胶原蛋白肽、卵磷脂、不饱和脂肪酸和甲壳素等多种生物活性成分，这些成分在免疫调节、抗炎、促进伤口愈合以及调节代谢方面展现出积极的作用。然而，FSG在调节肠道菌群、宿主代谢和胰腺炎症方面的具体作用机制，特别是在1型糖尿病（T1D）的早期阶段，尚未得到充分的科学验证。因此，本研究通过实验探索FSG在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型中的作用，旨在揭示其在T1D预防和治疗中的潜力。

在实验设计中，研究人员使用NOD小鼠作为T1D的动物模型，这些小鼠在自然状态下容易发展为T1D，其胰岛退化过程与人类非常相似。实验分为四个组：模型对照组（仅注射生理盐水）、低剂量组（LC）、中剂量组（MC）和高剂量组（HC），分别给予不同剂量的FSG。研究发现，FSG在所有剂量组中均表现出良好的耐受性，并显著降低了随机血糖水平，改善了葡萄糖耐受性，同时缓解了体重下降的趋势。这些发现表明FSG在控制血糖和改善代谢状态方面具有积极影响。

进一步的组织病理学分析显示，FSG能够减轻胰岛炎症，并减少免疫细胞的浸润。免疫组织化学检测表明，FSG显著降低了胰岛中促炎性细胞因子IL-6和IFN-γ的表达。这说明FSG可能通过抑制免疫反应，减少对胰岛β细胞的攻击，从而保护其功能。此外，研究还发现FSG能够促进胰岛结构的完整性，这有助于维持胰岛β细胞的正常功能，进而改善胰岛素分泌和血糖控制。

在肠道菌群分析方面，FSG表现出显著的调节作用。研究人员发现，FSG能够逆转与糖尿病相关的肠道菌群失衡，增加了有益菌群如Anaerofilum、Muribacter和Candidatus Soleaferrea的丰度，同时降低了有害菌群如Anaeromassilibacillus、Gemella和Acetatifactor的丰度。这些有益菌群的增加可能有助于维持肠道屏障功能，减少肠道炎症，并通过调节免疫反应来改善宿主的代谢状态。进一步的代谢组学分析也揭示了FSG对宿主代谢的深远影响，包括促进抗炎代谢物如甘氨酸、衣康酸和乙醇胺的积累，以及降低促炎性代谢物如甘油-3-磷酸和二十四烷酸的水平。这些代谢物的变化可能通过调节免疫反应和炎症过程，对胰岛β细胞的保护起到关键作用。

研究还探讨了FSG对肠道菌群与代谢物之间关系的影响。通过Spearman相关性分析，研究人员发现多种代谢物与特定的肠道菌群之间存在显著的正负相关性。例如，甘氨酸与乙醇胺、对甲酚葡萄糖苷和木糖醇表现出正相关，而与1,5-脱水山梨醇和对甲酚葡萄糖酸-1-磷酸表现出负相关。这些发现进一步支持了FSG可能通过调节肠道菌群来影响宿主代谢和免疫反应的假设。

此外，研究还发现FSG能够影响多种与免疫和代谢相关的信号通路。例如，FSG治疗后，胰岛中mTOR信号通路的激活显著降低，这与较低的自身免疫炎症和较好的β细胞保护相一致。这表明FSG可能通过抑制mTOR信号通路，从而减轻免疫系统的过度反应，保护胰岛β细胞免受损害。

尽管本研究提供了丰富的数据支持FSG在T1D预防中的潜力，但仍存在一些局限性。首先，研究主要揭示了FSG、肠道菌群、代谢物和免疫反应之间的相关性，而并未明确证明这些变化是因果关系。因此，未来需要进一步的实验来验证这些机制。其次，FSG是一种复杂的混合物，其具体有效的生物活性成分尚未明确。因此，有必要进行生物导向的分离和定量分析，以确定FSG中的关键活性成分。此外，还需要进行粪菌移植（FMT）实验，以验证肠道菌群在FSG保护作用中的直接因果关系。

综上所述，本研究首次表明FSG在NOD小鼠模型中能够有效预防T1D的发生，并通过调节肠道菌群和宿主代谢，对胰岛β细胞产生保护作用。FSG的多组学分析为理解饮食、肠道菌群和宿主代谢之间的复杂相互作用提供了新的视角。未来的研究应进一步探索FSG的具体作用机制，并推动其在T1D预防和治疗中的临床应用。