关于改进院外心脏骤停和阿片类药物过量治疗方案的回应，以提升治疗效果

《Emergency and Critical Care Medicine》：Response to: Improvements to out-of-hospital cardiac arrest and opioid overdose treatment algorithms to enhance positive outcomes

本文评论了Davis等提出的院外心脏骤停与阿片过量鉴别策略，指出含西洛萨汀等掺合物的非法阿片及高剂量合成阿片（如芬太尼）情况下，瞳孔检查的可靠性及4mg鼻喷纳洛酮的效力不足，建议改用更高剂量或快速起效的纳洛芬烯。

　　

亲爱的编辑：

在最近的一篇观点文章中，Davis等人^[1]提出了一些策略，旨在更好地区分院外心脏骤停（OHCA）与阿片类药物过量或中毒事件，从而改进治疗方案和临床结果。我们对作者的这一努力表示赞赏。然而，随着阿片类药物危机的持续发展，治疗方案中提出的两项修订内容值得进一步讨论和重新考虑。

从表面上看，有充分的理由支持作者建议通过检查瞳孔来评估是否出现瞳孔缩小（miosis）。的确，瞳孔缩小是阿片类药物过量的一个典型症状^[2]，并且比恢复呼吸频率更能预测患者对院前纳洛酮治疗的反应^[3]。然而，在过去五年中，兽医麻醉剂赛拉嗪（xylazine）和其他α2-肾上腺素受体激动剂（如右美托咪定、美托咪定）越来越多地被发现在非法阿片类药物中被掺杂^[4]。这些物质不仅会通过加重呼吸抑制、心动过缓和最终导致脑缺氧来加剧阿片类药物的毒性^[5]，还会引起瞳孔缩小，而这种瞳孔缩小的症状并不能通过阿片类药物拮抗剂得到缓解^{[6]。虽然瞳孔缩小在排除OHCA诊断方面仍然有用，但在无反应、呼吸暂停的患者中，它作为阿片类药物过量的明确标志以及预测对阿片类药物拮抗剂反应的指标的价值已经降低。尽管非法阿片类药物中存在这些掺杂物[4,7]}，给予阿片类药物拮抗剂仍然是逆转阿片类药物毒性作用的关键干预措施。

在美国，大约90%的阿片类药物过量死亡案例与合成阿片类药物有关^[8]，因此作者建议使用4毫克纳洛酮鼻喷雾剂的做法在患者摄入可能致命剂量的合成阿片类药物（如芬太尼）时存在不必要的风险。作为μ-阿片受体拮抗剂，纳洛酮可以逆转任何阿片类药物的生理效应，包括合成阿片类药物。然而，越来越多的证据表明，与由吗啡等鸦片类生物碱引起的过量相比，需要更高剂量的纳洛酮才能逆转合成阿片类药物的过量^{[9–11]。值得注意的是，目前普遍认为在社区环境中使用的4毫克鼻用纳洛酮剂量既不够快速，也不足以有效逆转大多数潜在致命的合成阿片类药物过量。合成阿片类药物引起的呼吸抑制发生得更快[12]}，这减少了干预和逆转过量的机会窗口。在社区环境中，由于通常缺乏通气支持、心肺复苏和静脉注射条件，逆转剂是恢复呼吸的第一种也是往往唯一的方法。在这种情况下，能够快速释放阿片类药物拮抗剂的方案为过量患者提供了最好的康复机会。

美国食品药品监督管理局（FDA）开发了一个经过验证的模型，用于无偏地比较肌肉注射（IM）和鼻用（IN）纳洛酮在不同剂量下对合成阿片类药物过量后引起的呼吸抑制和心脏骤停的效果^{[10,13]。Strauss等人[10]}报告称，在给予1.63毫克芬太尼静脉推注后，52%的模拟患者出现心脏骤停，而单次鼻用纳洛酮（4毫克）可将心脏骤停率降至21%，相应死亡率降低40%。虽然每2.5分钟追加一次鼻用纳洛酮（最多4次）并未进一步降低心脏骤停的发生率，但同时给予两次纳洛酮（共8毫克）确实减少了心脏骤停的发生率。在评估更高剂量芬太尼和更强效的合成阿片类药物卡芬太尼的过量情景中，结果大致相似，尽管导致心脏骤停的模拟比例更高^{[10]。根据鼻用纳洛酮的药代动力学数据，作者得出结论：4毫克鼻用纳洛酮的吸收速度太慢，无法有效逆转潜在致命剂量的芬太尼，而且根据FDA的推荐剂量方案（每2–3分钟追加一次）也无法带来额外益处[10]。Laffont等人[14]}使用Strauss等人描述的相同过量情景，比较了鼻用纳洛酮（4毫克）与单次鼻用纳美芬（2.7毫克）的效果。在给予1.63毫克芬太尼静脉推注后，使用4毫克鼻用纳洛酮的救援方案中，仍有19.2%的模拟患者出现心脏骤停；而纳美芬由于对μ-阿片受体的更高亲和力^{[15》以及其更快的吸收速度[16》，将心脏骤停率降至2.2%[14]。在所有剂量情景中，需要同时给予4毫克鼻用纳洛酮（即16毫克）才能将心脏骤停率降至与单次鼻用纳美芬相当的水平[14》。根据FDA模型的模拟结果，使用4毫克鼻用纳洛酮的风险与最近一项比较4毫克鼻用纳洛酮和5毫克肌肉注射纳洛酮逆转芬太尼引起的呼吸暂停效果的临床研究结果一致[11》。该研究采用交叉设计，对象包括健康志愿者和长期使用阿片类药物的少数个体。实验中，通过静脉注射芬太尼诱导呼吸暂停，然后每2分钟重新给予纳洛酮直至恢复足够的通气（定义为基线分钟通气量的80%）。Kaplan-Meier生存分析显示，肌肉注射纳洛酮比鼻用纳洛酮更快地恢复了通气：在给药后2分钟，仅1/16的鼻用纳洛酮组患者恢复了足够的通气，而肌肉注射组则有近一半（7/16）患者恢复了通气。所有患者在接受鼻用纳洛酮后9.2分钟内完全逆转了芬太尼引起的呼吸抑制，而肌肉注射组则需要3.9分钟（P = 0.0002，对数秩检验）。在较小的慢性阿片类药物使用者样本（n = 5）中，情况类似，其中2名患者需要静脉注射纳洛酮才能恢复呼吸。药代动力学分析表明，肌肉注射后早期较高的纳洛酮血浆浓度是造成这种效果差异的原因[11]}。

鉴于非法阿片类药物中合成阿片类药物的普遍存在^[7]，这些数据表明，现在应在社区环境中将使用更高剂量的纳洛酮^{[10,11》和作用更快、效力更强的阿片类药物拮抗剂（纳美芬[14,17》作为标准治疗措施进行重新考虑。}