结构生物学助力药物发现

《Journal of Medicinal Chemistry》：Structural Biology Enabling Drug Discovery

结构生物学在传染病、肿瘤及神经心血管疾病中推动药物设计，通过解析酶-配体相互作用、新型结合位点及高分辨率建模，开发出Pyridone α-酮酰胺、nirmatrelvir、EGFR抑制剂等创新疗法，并引入溶剂暴露盐桥工程、蛋白降解等前沿技术，全球多机构合作彰显结构生物学对药物创新的基石作用。

　　

结构生物学通过提供关于分子识别、靶点结合和作用机制的宝贵见解，继续对药物化学产生深远影响，从而加速了新药的发现过程。这期特刊由《Journal of Medicinal Chemistry》和《ACS Medicinal Chemistry Letters》联合策划，汇集了全球研究人员的成果，他们利用结构生物学技术和知识来推动新治疗药物的发现与优化。

该特刊重点介绍了针对传染病的结构导向发现研究，涉及的靶点包括恶性疟原虫、结核分枝杆菌、巴西利什曼原虫、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、弗莱克斯纳志贺菌、甲型流感病毒以及SARS-CoV-2，所使用的化合物包括吡啶酮α-酮酰胺和nirmatrelvir衍生物。多项研究详细分析了酶-配体相互作用，并发现了新的结合位点。例如，麻疹病毒F蛋白的融合后结构有助于合理设计病毒融合抑制剂；而结核分枝杆菌中的NDH-2结构为喹唑啉酮类抗菌药物的研发提供了模板。冷冻电镜（Cryo-EM）得到的结构数据验证了高通量筛选结果，揭示了独特的LptDE结合肽特性。此外，具有抗菌活性的新型拓扑异构酶抑制剂也是本特刊的重点关注对象。

在肿瘤学和神经退行性疾病领域，特刊展示了针对非小细胞肺癌和乳腺癌转移的选择性EGFR抑制剂，以及可能用于治疗胶质母细胞瘤和其他中枢神经系统（CNS）疾病的GSK-3α抑制剂的最新进展。还介绍了作为多种癌症前药的KMT9抑制剂的新研究。一种新发现的口服DHX9抑制剂在结直肠癌治疗中显示出潜力。另有研究关注了非典型靶点，如SOS1和神经元一氧化氮合酶（nNOS），通过高分辨率建模和分子动力学模拟揭示了其独特的结合模式。此外，还报道了针对二聚体复合物别构位点的MAT2A抑制剂的发现，这些抑制剂在MTAP缺陷癌细胞中表现出显著的杀伤效果。

在神经学和心血管研究方面，通过结构导向设计优化了基于-d-环丝氨酸的化合物，开发出了新型的NMDA受体抑制剂。结构信息还用于设计同时抑制血管紧张素转换酶（ACE）和NEPRILYSIN的双重抑制剂，以应用于心血管领域。一篇时事文章探讨了泛素特异性蛋白酶7（USP7）作为早期药物发现中的潜在治疗靶点。

多项研究展示了新兴的方法和技术，包括丙氨酸扫描、溶剂暴露盐桥工程、肽模拟和分子动力学模拟，以识别新的可成药位点并优化低亲和力配体。此外，还介绍了方法学进展，如用于监测酪氨酸激酶抑制剂作用机制的简化系统、靶向蛋白质降解的生物物理方法以及高效晶体学浸泡技术，以支持快速的结构鉴定。本期的一篇编者按进一步强调了理解结构原理在药物化学中的基础性重要性。

这期特刊汇集了来自美国、德国、中国、印度、巴西、英国、丹麦、日本、西班牙、加拿大和台湾的学术界和工业界实验室的研究成果，体现了全球在药物发现和结构生物学领域的共同努力。这种地理和机构的多样性凸显了大家共同致力于利用结构生物学知识推动治疗创新的决心。

特刊编辑们衷心感谢所有作者的杰出贡献，也感谢审稿人的宝贵意见，这些意见帮助完善了最终成果。我们希望这期特刊能成为药物化学领域的宝贵资源，并激发结构生物学与药物设计交叉领域的未来研究。