扩展PROTACs的应用范围：在靶向递送方面的机遇与挑战

《Journal of Medicinal Chemistry》：Expanding the Scope of PROTACs: Opportunities and Challenges in Topical Delivery

PROTACs拓扑递送在皮肤眼部肺部疾病的应用及挑战（98字）

　　PROTACs，即蛋白降解靶向嵌合体，是一种新兴的治疗方式，其核心原理是通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）对特定蛋白质进行降解。与传统的药物治疗不同，PROTACs不依赖于单纯地抑制靶蛋白活性，而是通过促进其降解实现更持久的治疗效果。这一机制在癌症治疗领域展现出巨大的潜力，同时也为其他疾病提供了新的治疗思路。近年来，随着对局部给药策略的关注增加，PROTACs的外用潜力逐渐受到重视。通过局部应用，PROTACs可以减少对全身的暴露，从而降低系统性毒性风险，同时避免传统系统给药所带来的药代动力学（PK）挑战，如药物渗透性差、快速清除和口服生物利用度低等问题。

外用PROTACs的应用正在成为一种突破性的治疗策略，尤其是在皮肤病、呼吸系统疾病和眼科疾病等局部治疗领域。例如，在治疗雄激素性脱发（AGA）方面，已有两种外用PROTACs进入临床试验阶段，分别是AH-001和GT20029，它们都针对雄激素受体（AR）。AH-001目前处于一期临床试验阶段，旨在评估其安全性、耐受性和药代动力学特性。而GT20029则完成了针对AGA和痤疮的临床一期试验，并在AGA的二期试验中显示出良好的治疗效果。值得注意的是，GT20029在临床试验中未出现与性功能相关的不良事件，这表明外用PROTACs在局部治疗中具有较好的安全性和耐受性。

除了AGA，PROTACs在外用治疗其他疾病方面也展现出广阔的应用前景。例如，在治疗特应性皮炎（AD）方面，一些靶向JAK激酶的PROTACs，如JAPT7和JAPT8，已经在动物模型中显示出优于传统JAK抑制剂的抗炎效果。这些PROTACs不仅能够有效减少炎症因子的表达，还能改善皮肤屏障功能，从而缓解AD的症状。此外，一些针对酪氨酸酶（TYR）的PROTACs，如TD9和D16，正在被开发用于治疗色素沉着相关的皮肤病，如黄褐斑和色素性痤疮疤痕。通过靶向降解TYR或其上游调节因子pCREB，这些PROTACs能够显著减少黑色素生成，同时避免传统美白剂如氢醌和熊果苷的化学不稳定性问题。

在癌症治疗领域，PROTACs也正在探索外用的可能性。例如，ERD-308是一种针对雌激素受体α（ERα）的PROTAC，其通过微针技术实现局部给药，有效降低了全身毒性风险。该药物在小鼠模型中显示出优异的肿瘤保留能力，并且与CDK4/6抑制剂联合使用时能够诱导超过80%的肿瘤退缩。这一结果表明，外用PROTACs不仅能够提高局部治疗的效率，还可能为某些皮肤癌和乳腺癌提供更安全的治疗选择。

然而，尽管外用PROTACs展现出诸多优势，其发展仍面临一些挑战。首先，如何优化PROTACs的稳定性、组织渗透性和在生理条件下的靶点特异性是一个关键问题。由于PROTACs通常具有较大的分子量、较高的极性以及复杂的结构，它们在皮肤、眼部和呼吸道等屏障组织中的渗透能力有限。因此，开发高效的局部给药系统，如脂质体、微针和纳米颗粒等，成为提升PROTACs治疗效果的重要方向。

其次，靶点选择和药物设计需要更精细的调控。例如，在开发针对JAK激酶的PROTACs时，研究人员通过引入特定的化学修饰，如4-氨基苯甲酰基结构，来增强药物的渗透性和选择性。同时，为了减少可能的副作用，如在治疗AD时可能引发的系统性免疫反应，科学家们正在探索更精准的靶向策略，包括使用光控或软性PROTACs，以确保药物仅在特定部位发挥作用，而不影响其他组织。

此外，外用PROTACs的剂量选择也是一个复杂的问题。由于PROTACs的“钩效应”（hook effect）可能导致高浓度时疗效下降，因此在临床试验中需要结合局部药效学（PD）评估，以确定最佳剂量范围。同时，针对不同治疗部位（如皮肤、眼睛或肺部）的药代动力学模型也需要进一步优化，以确保药物在目标组织中的有效浓度，同时减少不必要的全身暴露。

最后，外用PROTACs的法规环境也值得关注。由于微针、脂质体等新型给药系统可能被归类为药品、医疗器械或组合产品，因此在研发过程中需要提前与监管机构沟通，确保符合相关法规要求。这不仅有助于加快药物的上市进程，还能为后续的临床应用提供更清晰的指导。

总体而言，外用PROTACs作为一种新型的局部治疗策略，正在为多种疾病提供更安全、有效的治疗方案。尽管在药物设计、给药系统优化和法规合规性等方面仍面临挑战，但随着研究的不断深入和技术的进步，这一领域有望在未来实现更大的突破。通过结合先进的药物设计方法、精准的给药技术和全面的临床评估，外用PROTACs有望成为一种重要的新型治疗手段，为患者带来更优质的治疗体验。