经脂质优化的砜桥接西多福韦前药：针对正痘病毒的强效抗病毒剂

《Journal of Medicinal Chemistry》：Lipid-Optimized Sulfone-Bridged Cidofovir Prodrugs as Potent Antivirals Against Orthopoxviruses

本研究设计合成了硫杂链连接的利巴韦林前药，发现磺酸基团、C2H4链接符及约20原子链长效果最佳。化合物13f和13i对正痘病毒活性显著优于标准药物brincidofovir，其中13i在猴痘病毒模型中显示8.2倍增强效，且安全性良好，为新型抗病毒药物开发提供候选。

　　

前所未有的全球猴痘疫情凸显了研发新型正痘病毒抗病毒药物的迫切需求。在这项研究中，我们通过含有硫元素的连接基团，合理设计并合成了一系列与多种脂质链结合的西多福韦（CDV）前体药物。结构-活性关系分析表明，含有磺酸基团的化合物具有最佳的抗病毒效果，其中C₂H₄类型的连接链以及约20个原子的链长能够实现理想的抗病毒效力。化合物13f对牛痘病毒（VACV）的抗病毒活性与参考药物布林西多福韦（BCV）相当，而13i的抗病毒活性提高了8.2倍。这两种衍生物对猴痘病毒（MPXV）的抗病毒效果均优于BCV。在生物相关介质中的稳定性测试和药代动力学评估显示，13f和13i具有良好的口服制剂特性。值得注意的是，13i在VACV感染的BALB/c小鼠模型和MPXV感染的严重联合免疫缺陷小鼠模型中均表现出良好的安全性和显著的治疗效果。通过系统的脂质链优化，我们确认13i是一种具有增强疗效和优良药学特性的有前景的抗病毒候选药物。