MMP28通过与SND1的相互作用促进糖酵解，从而促进胰腺癌的肿瘤发生和吉西他滨耐药性

《Biochemical Pharmacology》：MMP28 promotes tumorigenesis and gemcitabine resistance in pancreatic cancer by promoting glycolysis through interaction with SND1

1-BP诱导的神经毒性中TREM2通过调控小胶质细胞激活和NLRP3炎症小体介导神经炎症及神经元死亡，基因敲除可显著缓解认知障碍和脑损伤。

　　1-溴丙烷（1-BP）是一种广泛用于工业溶剂的化学物质，因其低沸点、高挥发性和相对稳定的化学性质而被广泛应用。它在干洗、金属去油、电子元件清洁、胶粘剂应用以及有机合成中的多种反应中扮演重要角色。尽管如此，随着1-BP在工业中的使用增加，其潜在的健康危害也引起了越来越多的关注，特别是其神经毒性作用。1-BP不仅可能对中枢神经系统和周围神经系统造成结构和功能上的损伤，还可能导致学习和记忆能力下降、认知功能障碍以及神经炎症的加剧。

近年来，研究人员发现神经炎症是1-BP引起的神经毒性的重要病理机制之一。神经炎症通常由微胶质细胞的激活引发，这些细胞是中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞，主要负责维持神经稳态、清除细胞碎片、修复损伤以及调节突触重塑。在正常生理状态下，微胶质细胞通常保持分支、监视的状态，而在受到有害刺激时，它们会从静止状态转变为激活状态，表现出显著的形态和功能变化，包括增强的吞噬活性和获得促炎性表型。这种激活状态会促使微胶质细胞释放多种促炎性细胞因子和趋化因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β），从而启动并放大炎症反应。

神经炎症在中枢神经系统中被认为是一把双刃剑。一方面，它可以促进病原体的清除，支持神经元的存活；另一方面，当炎症反应持续或失调时，可能会破坏神经元的微环境，最终导致进行性神经损伤。因此，持续的微胶质细胞激活被认为是神经退行性疾病发生和发展的重要驱动因素。此外，越来越多的研究表明，神经炎症是多种环境毒物引起中枢神经系统损伤的共同机制之一，包括重金属、有机溶剂、空气颗粒物和纳米塑料等。

在这些研究中，TREM2（Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2）作为一种关键的免疫调节因子，被发现对微胶质细胞的功能具有重要影响。TREM2是一种I型跨膜受体，由一个外源的免疫球蛋白样V型结构域、一个茎区、一个跨膜区和一个短的胞质尾组成。它主要表达于造血来源的组织驻留巨噬细胞中，包括巨噬细胞、树突状细胞、破骨细胞，以及中枢神经系统中的微胶质细胞。TREM2能够识别多种多阴离子，如阴离子脂质、肝素硫酸盐和细菌脂多糖（LPS）。当TREM2与配体结合时，它通过与跨膜适配蛋白DNAX激活蛋白12 kDa（DAP12）的相互作用，激活胞内信号通路。DAP12具有一个免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM），有助于Syk家族酪氨酸激酶的募集和激活，从而实现细胞功能的重塑。

在中枢神经系统中，TREM2主要由微胶质细胞表达，并在多种关键生物学过程中发挥多方面的作用，如吞噬作用、调控炎症反应、细胞增殖和存活。此外，基因组关联研究（GWAS）的结果显示，TREM2基因变异与多种神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）和额颞叶痴呆（FTD）之间存在显著相关性。这些发现表明，TREM2在神经炎症和神经退行性病变中起着桥梁作用，不仅调节微胶质细胞对神经退行性病理的反应，还促进病理蛋白聚集体的清除，支持微胶质细胞的存活，并参与疾病相关微胶质细胞表型的形成。

值得注意的是，TREM2信号通路也被发现参与了中枢神经系统对环境毒物的炎症反应和NLRP3炎症小体的激活。例如，铅、二硫化碳和环境颗粒物暴露后，TREM2信号的激活与神经炎症的发生密切相关。因此，TREM2不仅在神经退行性疾病中起关键作用，还在环境和职业暴露引起的神经炎症反应中具有重要意义。

尽管TREM2在神经退行性疾病和环境毒物诱导的中枢神经系统损伤中的研究已经取得了一定进展，但其在1-BP诱导的神经毒性中的具体作用仍然不够明确。目前的研究表明，1-BP暴露可以增强微胶质细胞的M1极化，引发强烈的神经炎症反应，最终导致神经元损伤和丢失。然而，关于TREM2如何调节这些炎症反应及其在1-BP引起的神经免疫反应和认知障碍中的潜在作用，仍需要进一步探索。

基于TREM2在神经炎症调节中的核心作用，研究者提出假设：异常激活的TREM2可能加剧神经炎症反应和神经元死亡，从而促进1-BP引起的中枢神经系统损伤和认知功能障碍。为了验证这一假设，本研究建立了1-BP亚慢性暴露的小鼠模型，并结合TREM2基因敲除技术，以探讨TREM2在1-BP诱导的神经毒性中的作用。研究假设1-BP可能通过改变TREM2信号通路来激活下游的炎症反应，而TREM2的缺失可能会减轻这些效应。

本研究采用了一系列实验方法，包括行为评估、免疫组织化学和分子分析，以全面评估认知功能、神经炎症和细胞死亡途径。结果显示，1-BP暴露显著激活了微胶质细胞，并在海马体中上调了TREM2和NLRP3炎症小体关键成分的表达。相比之下，TREM2的缺失显著减轻了1-BP引起的认知功能障碍和学习记忆能力下降，同时抑制了促炎性细胞因子的表达，并减少了海马体神经元的丢失。此外，TREM2的缺失还导致了死亡神经元数量的显著减少，伴随促凋亡蛋白表达的下调。

这些结果表明，TREM2在1-BP相关的神经炎症和神经元损伤中起着关键作用。通过调节TREM2信号，可能能够有效缓解1-BP暴露引起的不良神经后果。因此，TREM2被认为是一个潜在的治疗靶点，为减少环境和职业暴露带来的神经毒性风险提供了新的思路。

在本研究中，1-BP暴露的亚慢性模型显示，12周的暴露显著改变了小鼠的神经行为。暴露的小鼠表现出对环境反应的明显减弱，运动活动减少，整体运动行为下降。在开放场测试中，尽管总移动距离未发生显著变化，但暴露组在中央区域停留的时间减少，表明其表现出焦虑样行为。此外，在新物体识别测试中，暴露的小鼠对新物体的识别能力下降，进一步支持了1-BP暴露对认知功能的损害。

这些行为变化与神经炎症的加剧密切相关。在暴露后，海马体中的神经炎症反应显著增强，表现为促炎性细胞因子和炎症小体相关蛋白的表达上调。同时，神经元的丢失和细胞死亡途径的激活也与1-BP暴露密切相关。而TREM2的缺失则显著减轻了这些神经炎症反应和细胞损伤，表明TREM2在1-BP引起的神经毒性中起着关键作用。

本研究的结果不仅揭示了TREM2在1-BP诱导的神经炎症和神经元损伤中的作用，还为开发针对1-BP暴露的治疗策略提供了理论依据。通过靶向TREM2，可以有效抑制神经炎症反应，减少神经元的损伤和丢失，从而改善认知功能和神经行为。因此，TREM2被视为一个潜在的治疗靶点，为预防和治疗1-BP引起的神经毒性提供了新的方向。

此外，本研究还对1-BP暴露对神经元结构和功能的影响进行了深入分析。暴露后的神经元表现出明显的结构损伤，如树突和轴突的退化，以及突触连接的破坏。这些变化与神经炎症反应的增强密切相关，而TREM2的缺失则显著减轻了这些神经元结构和功能的损伤。这表明，TREM2在1-BP诱导的神经元损伤中起着关键作用，可能通过调节炎症反应和细胞死亡途径来影响神经元的存活和功能。

综上所述，本研究通过建立1-BP亚慢性暴露的小鼠模型并结合TREM2基因敲除技术，揭示了TREM2在1-BP诱导的神经炎症和神经元损伤中的关键作用。研究结果表明，TREM2的缺失能够显著减轻1-BP引起的神经炎症反应和神经元损伤，从而改善认知功能和神经行为。因此，TREM2可能成为一种有效的治疗靶点，为减少1-BP暴露带来的神经毒性风险提供了新的策略。这一发现不仅有助于深入理解1-BP的神经毒性机制，还为开发针对性的干预措施提供了科学依据。