原发性抗体缺乏症中的上消化道表现：从幽门螺杆菌感染到胃癌

《Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology》：Upper gastrointestinal tract manifestations in primary antibody deficiencies: from Helicobacter pylori to gastric cancer

胃癌症在常见变量免疫缺陷（CVID）患者中风险显著增加，可能与H. pylori感染、免疫失调及胃黏膜病变相关。内镜监测是关键筛查手段，需结合地理差异和患者个体风险制定预防策略。

　　胃癌在某些免疫缺陷疾病患者中具有较高的发病率和死亡率，尤其是那些患有原发性抗体缺陷（Primary Antibody Deficiencies, PAD）的人群。其中，常见变异性免疫缺陷（Common Variable Immunodeficiency, CVID）是最常见的类型之一，而胃癌在CVID患者中尤其突出，是导致癌症相关死亡的主要原因之一。尽管胃癌的发病机制仍未完全明确，但越来越多的研究表明，*Helicobacter pylori*（幽门螺杆菌）感染在其中扮演了重要角色。因此，早期检测和根除*H. pylori*感染、结合内镜监测，成为降低胃癌风险的重要策略。然而，目前关于预防措施和筛查方案仍存在争议，需要进一步研究以明确其最佳实践。

### 免疫缺陷与胃癌的高风险

原发性抗体缺陷是一类先天性免疫系统功能障碍，主要表现为抗体生成能力的异常。这类疾病包括超过50种不同的免疫缺陷综合征，其中一些患者可能伴有严重的低免疫球蛋白血症，而另一些则表现为特定的抗体缺陷，免疫球蛋白水平在正常范围内。CVID是最常见的形式之一，其次是X染色体连锁无丙种球蛋白血症（XLA）、罕见的常染色体隐性无丙种球蛋白血症（ARA）、选择性IgA缺乏症（SIgAD）、IgG亚类缺陷症（IgGSD）以及活化PI3Kδ综合征（APDS）。这些疾病共同导致了患者对反复感染的易感性，以及自身免疫、淋巴增生和恶性肿瘤的风险增加。

胃肠道疾病在PAD患者中是一个重要的临床问题，与免疫系统功能障碍密切相关。由于免疫系统无法有效清除病原体或修复黏膜损伤，许多患者会发展出慢性炎症、萎缩性胃炎、肠上皮化生等病理改变，这些都可能成为胃癌的前兆。在CVID患者中，胃癌的发病率显著高于普通人群，且通常在诊断后10年内发生。这种高风险可能与多种因素有关，包括长期的免疫缺陷、黏膜免疫功能紊乱、慢性*H. pylori*感染，以及可能的遗传易感性。

### *H. pylori*感染与胃癌的关系

*H. pylori*是一种重要的胃部病原体，已被广泛认为是胃癌的主要诱因之一。它通过长期定植在胃黏膜中，引发慢性炎症反应，进而影响细胞信号通路，导致细胞增殖、迁移和凋亡的异常。这些改变可能促进黏膜结构的破坏，最终发展为癌变。在CVID患者中，*H. pylori*感染与胃癌的关系仍存在争议。一些研究发现，*H. pylori*感染在CVID患者中与胃炎、肠上皮化生和胃癌的发生存在显著关联，而另一些研究则未发现明确的联系。这可能与CVID患者的免疫状态、胃黏膜环境以及*H. pylori*感染的持续时间等因素有关。

值得注意的是，即使在无症状的CVID患者中，也可能存在胃癌的前兆病变。因此，对于所有CVID患者，尤其是在诊断初期，进行内镜检查和系统性活检是必要的。此外，*H. pylori*感染的检测方法在CVID患者中存在局限性，因为他们的免疫系统无法有效产生抗体。因此，推荐使用非抗体依赖的方法，如粪便抗原检测、尿素呼气试验或组织病理学分析。虽然根除*H. pylori*是预防胃癌的重要手段，但在CVID患者中，由于免疫功能受损，感染可能难以彻底清除，甚至在根除后仍可能残留。

### 胃癌的临床表现与治疗

CVID相关的胃癌多为肠型腺癌，常表现为中度或低分化。肿瘤浸润的淋巴细胞和CVID特有的组织学特征，如浆细胞减少、淋巴滤泡形成以及多灶性中性粒细胞浸润，都可能与胃癌的发展有关。此外，萎缩性胃炎和自身免疫性贫血等合并症也增加了胃癌的风险。尽管CVID患者中胃癌多为散发性，但少数病例显示出家族聚集现象，提示遗传因素可能在其中发挥作用。

在治疗方面，目前尚无针对PAD患者的特异性方案，但通常采用与免疫功能正常患者相同的化疗药物和剂量。考虑到CVID患者可能同时患有其他感染，治疗时需特别关注感染控制。对于早期胃癌（Ia期），可考虑内镜下黏膜切除术或内镜下黏膜剥离术等微创治疗方法。而对于晚期或不可切除的胃癌，术后辅助化疗和放疗是常见的治疗手段，但其疗效在CVID患者中仍需进一步研究。此外，靶向治疗药物如尼伏单抗（Nivolumab）和曲妥珠单抗（Trastuzumab）在某些情况下可能改善生存率，尤其是在PD-L1表达阳性或HER2阳性患者中。

### 免疫和微生物因素的相互作用

胃癌的发生不仅是单一因素的结果，而是免疫缺陷、微生物环境和遗传易感性共同作用的结果。在CVID患者中，免疫系统的缺陷可能导致对病原体的清除能力下降，同时促进慢性炎症的发展。这种慢性炎症环境可能为胃癌的发生提供有利条件。此外，胃部微生物群的失衡（dysbiosis）也可能通过释放活性氧（ROS）、脂多糖（LPS）和致突变代谢产物，促进炎症和免疫抑制，从而增加胃癌风险。

在CVID患者中，胃黏膜中的免疫细胞比例发生了显著变化，表现为CD4+、CD8+、FoxP3+和PD-L1+细胞的增加，以及CD20+和CD138+浆细胞的减少。这些变化可能与T细胞功能异常和免疫耗竭有关，从而为肿瘤的生长提供了有利的微环境。同时，*H. pylori*的持续感染可能进一步加剧免疫刺激，导致更严重的黏膜损伤。因此，CVID患者中胃癌的发展可能不仅仅是*H. pylori*感染的直接结果，而是多种免疫和微生物因素共同作用的结果。

### 胃癌筛查与预防策略

鉴于胃癌在CVID患者中的高风险，早期诊断和系统性筛查是改善预后的关键。目前，推荐对CVID患者进行内镜检查，并结合系统性活检以评估胃黏膜的病理变化。内镜检查的频率应根据患者的风险因素进行调整，例如年龄超过50岁、病程超过10年、吸烟史、萎缩性胃炎、自身免疫性贫血以及低残余IgA/IgM水平等。对于高风险患者，建议每12个月进行一次内镜检查，而对于低风险患者，可每2年检查一次。

尽管内镜检查是筛查胃癌的主要手段，但其存在一定的侵入性和成本问题，可能导致患者依从性降低。此外，随机活检可能无法全面覆盖病变区域，因此需要优化活检策略，例如使用窄带成像（NBI）或蓝激光成像（BLI）等新技术，以提高病变的检出率。人工智能技术也被认为是未来筛查的重要工具，它可以通过图像识别和数据分析，提高早期胃癌和前癌病变的检测准确性。

除了内镜检查，生活方式的调整也是预防胃癌的重要措施。例如，戒烟、减少酒精摄入、保持健康的饮食习惯（如减少红肉和加工肉类的摄入）以及控制体重，都可能降低胃癌的风险。此外，对胃癌的早期监测和预防措施，如使用液态活检技术，能够提供非侵入性的手段，帮助识别高风险个体，尤其是那些患有PAD的患者。

### 未来研究方向与展望

随着对胃癌发生机制的深入研究，未来在PAD患者中的胃癌管理将更加依赖于综合性的筛查和预防策略。结合先进的影像技术和人工智能，有望实现更早、更精准的胃癌检测。同时，通过调整胃部微生物群，如通过饮食干预或益生菌补充，可能为胃癌的预防提供新的思路。此外，研究胃癌相关的微生物标志物，可能有助于开发更有效的诊断工具。

遗传学研究也在揭示胃癌在PAD患者中的潜在机制。虽然目前尚未发现CVID患者中与胃癌相关的致病性基因变异，但某些基因如CTLA4和LRBA的突变已被报道与胃癌风险增加有关。这些发现为未来针对特定基因缺陷的靶向治疗提供了可能。然而，这些方法仍需进一步验证，并在临床实践中推广。

总之，胃癌在PAD患者中的高风险源于免疫缺陷、微生物环境和遗传因素的复杂相互作用。未来的治疗和预防策略应结合多种手段，包括内镜监测、生活方式干预、微生物调节以及新兴的生物技术，以实现更早的诊断和个性化的管理。建立国际指南、推动相关研究以及采用新技术，将是改善CVID患者胃癌预后的关键方向。