综述：脉冲电场：对抗癌症的利器

《Frontiers in Immunology》：Pulsed electric fields: a sharp sword in the battle against cancers

癌症治疗面临肿瘤异质性、耐药性、副作用及微环境复杂性的挑战，脉冲电场（PEFs）作为新兴物理疗法，通过高强度电脉冲破坏细胞膜，诱导凋亡、自噬、铁死亡等多重机制灭活肿瘤细胞，并与化疗、放疗、免疫疗法协同增效。临床前研究证实PEFs在胰腺癌、肝癌、前列腺癌、黑色素瘤及胶质瘤中具有显著抑癌效果，可重塑肿瘤微环境（TME）为免疫激活态，增强CD8+ T细胞浸润及抗原呈递能力。影像引导技术、纳米材料递送系统及人工智能辅助参数优化推动了PEFs从实验室向临床转化，但参数标准化、长期安全性评估及复杂解剖部位应用仍是亟待解决的科学问题。

　　癌症仍然是威胁人类健康的重要疾病之一，传统的治疗方法如手术、化疗和放疗虽然在一定程度上取得了显著成效，但仍然存在诸多局限性。例如，肿瘤异质性使得不同细胞亚群和基因变异对治疗的反应各异，增加了治疗方案设计的复杂性；肿瘤细胞通过基因突变、改变药物运输机制和激活生存通路等方式产生耐药性，从而降低治疗效果；而化疗和放疗等传统手段则因对正常细胞造成损伤，引发诸如恶心、呕吐、脱发和疲劳等严重的副作用。此外，肿瘤微环境（TME）的复杂性也对治疗效果产生了深远影响，而早期诊断和治疗的困难则源于肿瘤在早期阶段通常缺乏明显症状以及某些癌症的高度侵袭性。个体差异进一步加剧了标准化治疗方案的不足，使得基于基因组学和分子特征的个性化治疗成为必要。

面对这些挑战，科学家和医生们正在积极探索新的治疗策略和技术，以期找到更有效、更安全的癌症治疗方式。近年来，脉冲电场（PEFs）作为一种新兴的物理治疗方法，引起了广泛关注。PEFs通过在肿瘤细胞上施加高强度的脉冲电场，诱导诸如电穿孔或内部电处理等效应，从而实现细胞死亡。这一技术的原理源于上世纪80年代的电穿孔技术，最初用于增强细胞膜的通透性，以便于大分子如药物或DNA进入细胞。随着研究的深入，人们发现PEFs不仅能够增加膜通透性，还能直接破坏细胞膜的完整性，导致细胞死亡，这一现象被称为不可逆电穿孔（IRE）。

IRE在癌症治疗领域成为学者们关注的热点，其最早的实验是在小鼠肿瘤模型中进行的，结果表明PEFs能够显著抑制肿瘤生长。后续研究表明，PEFs能够通过多种机制诱导肿瘤细胞死亡，包括膜电击破、细胞凋亡、细胞周期阻滞和免疫反应的激活。随着技术的不断进步，研究人员开始探索PEFs在临床癌症治疗中的应用。20世纪90年代，首批将PEFs应用于人类癌症治疗的临床试验主要针对局部病变如皮肤肿瘤，试验结果证实PEFs能够有效控制和减少肿瘤体积。随着技术的完善和临床研究的深入，PEFs的应用范围逐渐扩展到多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤，并且可以与化疗、放疗和免疫治疗等其他疗法结合，以提高治疗效果。

IRE作为一种重要的PEFs形式，已经在多个癌症类型中展现出良好的应用前景。在胰腺癌治疗中，IRE不仅能够有效抑制肿瘤进展，还能重塑免疫抑制性的TME，从而防止肿瘤复发和转移。IRE治疗在小鼠模型中被证实能够通过损伤相关分子模式（DAMP）的释放和细胞内稳态的破坏，诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。此外，IRE能够促进CD8+ T细胞的浸润，同时与免疫检查点抑制剂联合使用，可以显著抑制肿瘤转移。在肝细胞癌（HCC）治疗中，IRE被证明是一种安全且有效的消融手段，其技术优化和设备改进进一步验证了其抗肿瘤效果。在前列腺癌治疗中，IRE通过增强系统性抗肿瘤T细胞的激活，同时抑制免疫抑制机制，促进肿瘤抗原特异性T细胞的持久免疫监视。nsPEF技术则通过诱导细胞死亡和免疫反应，为前列腺癌提供了新的治疗策略。

对于黑色素瘤，PEFs作为一种微创治疗手段，因其肿瘤通常位于浅表层，能够直接通过经皮方式进行治疗，从而获得显著的临床效果。nsPEF通过细胞膜电穿孔实现肿瘤消融，同时与化疗药物结合使用，能够显著增强治疗效果。在胶质瘤治疗中，PEFs克服了传统化疗药物难以穿透血脑屏障的限制，使得肿瘤治疗更加精准。通过应用高强度的超短脉冲电场，研究人员发现PEFs能够显著影响胶质瘤细胞的增殖、炎症反应、p53/细胞周期检查点以及干细胞特性，从而抑制肿瘤侵袭和转移。在乳腺癌治疗中，PEFs能够有效克服化疗耐药性，同时通过诱导免疫反应和促进细胞死亡，为乳腺癌治疗提供了新的思路。

PEFs的治疗机制多种多样，能够通过不同的途径诱导癌细胞死亡。IRE主要通过破坏细胞膜完整性，导致细胞死亡，而nsPEF则通过诱导凋亡、自噬和铁死亡等机制实现肿瘤细胞的清除。研究发现，PEFs能够显著增加细胞膜通透性，引发细胞内氧化应激，从而激活凋亡通路。此外，PEFs还能通过影响PI3K-Akt和MAPK/Erk1/2信号通路，激活mTOR通路，进而促进自噬的发生。在铁死亡方面，PEFs通过影响金属转运蛋白SLC40A1，增加Fe2?的摄入，从而抑制GSH/GPX4抗氧化系统，导致脂质过氧化物的积累，破坏细胞膜结构，最终引发铁死亡。这些不同的死亡机制使得PEFs在多种癌症治疗中展现出良好的效果。

在免疫调节方面，PEFs通过重塑肿瘤微环境中的髓系免疫景观，显著降低髓系抑制细胞（MDSCs）的比例，并促进树突状细胞（DCs）的分化，从而增强抗肿瘤免疫反应。IRE和nsPEF不仅能够促进巨噬细胞从M2型向M1型的转化，还能增强CD8+ T细胞的浸润和活化，以及B细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）的浸润。通过影响NLRP3炎症小体和IL-1β信号通路，PEFs能够显著增强免疫系统的反应能力。此外，PEFs还能通过IFN-γ/IFNR和IL-6/PD-L1信号轴调节淋巴细胞的分化和功能，从而促进抗肿瘤免疫的激活。

尽管PEFs在癌症治疗中展现出巨大的潜力，但其在临床应用中仍面临一些挑战和局限性。例如，参数优化是关键，因为治疗效果依赖于电压、频率、脉冲宽度和脉冲数量等因素，需要针对不同类型的肿瘤进行深入研究以找到最佳的参数组合。此外，肿瘤的异质性也使得不同组织对PEFs的反应存在差异，影响了治疗的一致性和可重复性。安全性和适用性问题同样值得关注，例如治疗过程中可能引发肌肉收缩、组织损伤、疼痛和炎症等副作用，需要进一步优化安全协议。同时，某些肿瘤类型对PEFs的反应较差或不适合使用该技术，因此需要更明确地界定其适用范围。最后，PEFs的临床转化仍面临挑战，需要大规模临床试验来验证其疗效和安全性，并建立标准化的治疗方案、设备和操作流程，以确保其在临床实践中的可靠性。

综上所述，PEFs作为一种新兴的癌症治疗方法，具有广阔的应用前景。它不仅能够通过破坏肿瘤细胞膜结构实现细胞死亡，还能够与多种其他治疗手段结合，以提高治疗效果。然而，要实现其在临床中的广泛应用，还需要进一步研究和技术创新，以克服现有的挑战和局限性。未来，随着对PEFs机制的深入理解以及技术的不断优化，它有望成为癌症治疗领域的重要工具，为患者提供更加有效和个性化的治疗选择。