基于人工智能的机器学习模型在预测接受免疫放疗的晚期肝细胞癌患者总生存率方面的表现

《Frontiers in Pharmacology》：Performance of AI-based machine learning models for overall survival prediction in advanced hepatocellular carcinoma patients receiving immunoradiotherapy

肝细胞癌（HCC）患者接受放射治疗（RT）联合免疫治疗和靶向治疗可显著延长中位生存期（RT组15.4个月 vs 非RT组8.5个月，P=0.003）。基于101种机器学习算法的验证，StepCox（前向）+ Ridge模型展现出最佳预测性能（培训集C-index 0.68，验证集0.65），并通过时间依赖性ROC分析（1-3年AUC 0.72-0.75）。临床特征中Child-Pugh分级、BCLC分期、肿瘤大小和治疗模式被确认为关键预后因素。

　　肝细胞癌（HCC）作为全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一，其治疗仍面临诸多挑战。尽管近年来免疫治疗和靶向治疗在晚期HCC患者的生存率上取得了显著进展，但患者的治疗效果仍存在较大的个体差异。这种差异可能源于多种因素，包括肿瘤的生物学特性、患者的整体健康状况以及治疗方案的选择。因此，如何更精准地评估患者的预后，并据此制定个体化的治疗策略，成为当前HCC研究的重要方向。

随着医学技术的发展，放射治疗（RT）在HCC中的应用逐渐扩展，尤其是在结合免疫治疗和靶向治疗的综合治疗模式中，RT不仅能够有效控制局部肿瘤，还可能通过免疫调节作用增强全身治疗的效果。现代精准放疗技术，如立体定向体部放射治疗（SBRT）和调强放射治疗（IMRT），在提高肿瘤控制率的同时，也减少了对正常肝组织的损伤。这种技术进步使得RT在HCC治疗中的地位不断上升，为晚期患者提供了新的治疗选择。

与此同时，人工智能（AI）技术在肿瘤学中的应用日益广泛，特别是在精准医学领域。AI能够整合来自影像学、临床和分子层面的多模态数据，从而揭示传统统计方法难以捕捉的复杂非线性关系。这种能力使得AI在HCC预后评估中的应用成为可能，为临床决策提供了新的工具和思路。本研究旨在通过AI技术构建并验证一个用于评估接受免疫治疗、靶向治疗及放射治疗的晚期HCC患者预后的模型，以期提高个体化治疗的科学性和精准度。

本研究共纳入175名HCC患者，其中115名接受了放射治疗（RT组），60名未接受放射治疗（非RT组）。研究首先对患者的基线特征进行了分析，使用卡方检验和曼-惠特尼U检验分别对分类变量和连续变量进行比较。随后，采用Kaplan-Meier方法和对数秩检验对两组患者的总体生存期（OS）进行了比较。为了减少潜在的选择偏差并平衡两组患者的基线特征，研究还进行了倾向评分匹配（PSM），以确保两组在人口学、疾病特征和治疗方案等方面的可比性。

在PSM前，RT组和非RT组在性别分布、年龄、HBV感染状态、Child-Pugh分级、BCLC分期、肿瘤数量、肿瘤大小、门静脉癌栓（PVTT）存在情况、淋巴结转移（N）和远处转移（M）等方面均无显著差异。然而，RT组中AFP≥400 ng/mL的比例显著高于非RT组（63.5% vs. 45.0%，P=0.029），提示AFP水平可能与放射治疗的获益相关。PSM后，两组患者的基线特征进一步趋于一致，且RT组的总体生存期仍显著优于非RT组（17.1个月 vs. 8.5个月，P=0.0054），表明放射治疗在提升晚期HCC患者生存方面具有积极作用。

在模型构建过程中，研究者首先对训练队列和验证队列进行了比较，发现两组在基线特征上没有显著差异。随后，通过单变量Cox回归分析，确定了四个与总体生存期相关的预后因素：“Child”（Child-Pugh分级）、“BCLC stage”（BCLC分期）、“Size”（肿瘤大小）和“Treatment”（治疗方式）。这四个变量被纳入101种机器学习（ML）算法中，以评估其在预测患者生存方面的性能。最终，StepCox（前向）+ Ridge模型在训练队列和验证队列中均表现出最佳的预测能力，其C-index分别为0.68和0.65，表明该模型在区分高危和低危患者方面具有较高的准确性。

为了进一步验证模型的预测性能，研究还进行了时间依赖性ROC分析，评估其在1年、2年和3年总体生存期预测中的表现。结果显示，StepCox（前向）+ Ridge模型在训练队列中的AUC值分别为0.72、0.75和0.74，而在验证队列中的AUC值为0.72、0.75和0.73。这些结果表明，该模型在不同时间段内均具有良好的预测能力，能够有效区分患者的生存风险。此外，基于该模型计算出的风险评分将患者分为高危和低危两组，且两组在训练和验证队列中均显示出良好的生存差异，进一步支持了模型的可靠性。

本研究的发现不仅强调了放射治疗在晚期HCC治疗中的重要性，还为个体化预后评估提供了新的方法。通过将放射治疗纳入免疫治疗和靶向治疗的综合治疗方案中，患者的整体生存期得到了显著延长。这一结果与多项研究表明的放射治疗在HCC中的潜在免疫调节作用相一致。放射治疗能够促进肿瘤抗原的释放，增强树突状细胞的激活，并促进效应T细胞向肿瘤微环境的浸润，从而增强免疫治疗的效果。此外，放射治疗可能通过改变免疫抑制微环境，如调节髓系来源抑制细胞或调节性T细胞的活性，来克服免疫治疗中的耐药性问题。

从临床实践的角度来看，本研究提出的AI驱动的StepCox（前向）+ Ridge预后模型具有重要的应用价值。该模型通过整合临床和治疗相关的变量，能够帮助医生更准确地评估患者的生存风险，并据此制定个性化的治疗方案。对于低风险患者，医生可以考虑继续标准的综合治疗；而对于高风险患者，则可能需要加强监测、调整治疗强度或纳入新的临床试验。此外，该模型还可以作为多学科肿瘤讨论中的辅助工具，帮助医生在制定治疗决策时更加科学和精准。

然而，本研究也存在一定的局限性。首先，研究设计为回顾性分析，尽管采用了多中心数据，但仍难以完全排除患者选择和治疗方案差异带来的偏倚。其次，非RT组的样本量相对较小，可能影响研究结果的普遍适用性。第三，虽然该模型在内部验证中表现出稳定的预测性能，但尚未在外部独立队列中进行验证，其在不同人群中的适用性仍需进一步研究。最后，本研究未将影像学或分子生物学标志物纳入模型，未来的研究可以考虑整合这些多模态数据，以进一步提高模型的预测能力和临床适用性。

综上所述，本研究构建了一个基于人工智能的预后模型，用于评估接受放射治疗、免疫治疗和靶向治疗的晚期HCC患者的生存情况。该模型不仅在训练和验证队列中表现出良好的预测性能，还能够有效识别与预后相关的临床变量，为个体化治疗提供了科学依据。研究结果表明，放射治疗在晚期HCC治疗中具有重要的作用，尤其是在与免疫治疗和靶向治疗相结合的情况下，能够显著改善患者的生存预后。此外，AI技术的应用为HCC的精准医学提供了新的可能性，有助于提升治疗效果和患者管理的水平。未来的研究需要进一步探索AI模型在更大规模和更多样化的患者群体中的表现，并结合影像学和分子生物学数据，以构建更全面、更精准的预后评估体系。