基于双能量CT的预测局部晚期鼻咽癌无进展生存期的诺模图

《Frontiers in Oncology》：Dual-energy CT-based nomogram for predicting progression-free survival in locally advanced nasopharyngeal carcinoma

本研究通过回顾性分析52例局部晚期鼻咽癌患者的双能CT影像参数（如归一化碘浓度、中性粒细胞/淋巴细胞比值、乳酸脱氢酶），结合临床数据构建预测无进展生存期的列线图模型，经验证该模型具有良好的一致性和预测准确性（C-index 0.88，AUC分别为0.939、0.880和0.879）。

　　本研究旨在建立一种基于双能CT（DECT）的列线图，用于预测局部晚期鼻咽癌（LANPC）患者的无进展生存期（PFS）。随着医学影像技术的不断发展，DECT作为一种先进的影像工具，能够提供关于肿瘤血管生成、细胞密度以及治疗反应的定量参数，为临床预后评估提供了新的可能性。研究团队通过回顾性分析52例接受DECT扫描并进行术后随访的LANPC患者，探讨了DECT相关参数与临床指标在预测PFS中的价值，并构建了一个结合临床和影像数据的列线图模型，以期为临床医生提供一种更精准的预后评估工具。

### 1. 研究背景与意义

鼻咽癌（NPC）是一种在东南亚及中国南方地区高发的恶性肿瘤，其局部晚期形式（LANPC）在所有NPC病例中占比较高。根据2020年的全球统计数据，超过70%的NPC病例被归类为LANPC。尽管现代治疗手段如诱导化疗（ICT）联合同步放化疗（CCRT）的应用使得LANPC患者的5年生存率显著提高，但仍有约30%的患者在治疗后出现复发或转移，这成为NPC患者死亡的主要原因。因此，准确的预后预测对于指导个体化治疗方案至关重要。

传统的预后评估方法依赖于临床和实验室指标，如EBV-DNA水平、白细胞计数、红细胞计数、血小板计数等，但这些方法存在一定的局限性。例如，EBV-DNA检测受实验室标准和检测流程的影响较大，难以在不同机构间实现标准化；而PET/CT虽然具有较高的灵敏度，但其设备昂贵且普及度有限。此外，动态对比增强MRI（DCE-MRI）和非扩散加权成像（IVIM）等高级影像技术虽然能够提供丰富的肿瘤微环境信息，但需要专门的设备和复杂的后处理过程，限制了其在临床中的广泛应用。因此，寻找一种简便、高效且具有较高预测价值的预后评估方法成为当前研究的重要方向。

DECT作为一种能够提供肿瘤功能参数的影像技术，具有独特的临床优势。通过双能扫描，DECT可以测量碘浓度（IC）、归一化碘浓度（NIC）、谱CT值曲线斜率（λ_HU）以及有效原子序数（Zeff），这些参数能够反映肿瘤的血管生成、细胞密度以及组织成分等信息。与传统的CT相比，DECT不仅能够提供解剖结构的评估，还能通过定量分析揭示肿瘤的生物学特性，从而为预后判断提供更全面的依据。尽管已有研究在胃癌和乳腺癌中验证了DECT参数的预后价值，但在鼻咽癌领域的应用仍处于探索阶段。

### 2. 研究方法与数据收集

本研究采用回顾性设计，纳入了2019年12月至2021年1月期间接受DECT扫描并进行术后随访的52例LANPC患者。所有患者均符合以下纳入标准：（1）经病理学确诊为非角化型鳞状细胞癌；（2）术前接受了DECT检查；（3）肿瘤分期为III至IVa期（根据第八版AJCC头颈部肿瘤分期标准）。排除标准包括：（1）术前接受过抗肿瘤治疗；（2）DECT扫描与治疗之间的时间间隔超过2周；（3）影像质量不足以进行评估和重建；（4）失访患者。

研究团队收集了患者的临床特征和DECT参数，包括年龄、性别、吸烟史、家族史、T/N分期、临床分期、病理类型、血常规指标（如白细胞、红细胞、血小板、中性粒细胞、淋巴细胞、白蛋白、乳酸脱氢酶等）以及DECT相关参数（如IC、NIC、λ_HU、Zeff）。所有DECT图像均通过GE Healthcare的Discovery CT750扫描仪获取，扫描范围覆盖从颅底至胸廓上口。扫描参数设置为80/140 kVp双能采集，管电流为360/375 mA，旋转时间为0.7秒，探测器准直为4 cm，并采用自适应统计迭代重建（ASIR-V）技术，权重因子为40%。此外，扫描采用0.984:1的螺距，层厚和重建间隔均为5 mm。

在增强扫描过程中，患者首先接受定位扫描，随后进行常规螺旋扫描。接着，通过前臂静脉注射70 mL的碘对比剂（浓度为300 mgI/mL）和20 mL的生理盐水，注射速度为3.0 mL/s。动脉期图像在注射后25秒获取，静脉期图像则在注射后50秒获取。所有图像均在Gemstone Spectral Imaging（GSI）工作站上进行分析和后处理，由两名具有不同经验（5年和18年）的头颈放射科医生独立进行，且不接触临床信息，以确保分析的客观性和一致性。

为了确保结果的可靠性和可重复性，研究人员采用标准化的操作流程（SOP）进行感兴趣区域（ROI）的分割。对于每个患者，两名放射科医生在轴位静脉期图像上手动勾画ROI，每组参数选择三个独立ROI进行三次测量，取平均值作为最终数据。ROI的定位需要避开囊性坏死、钙化、显著血管和伪影区域，同时确保最大程度的肿瘤覆盖和测量面积的一致性。最终模型所使用的DECT参数均来源于静脉期图像，因为该阶段的碘浓度变化更为稳定，且在之前的肿瘤学研究中已被广泛采用。

### 3. 统计分析与模型构建

在统计分析方面，研究团队首先使用卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量，使用曼-惠特尼U检验分析连续变量。为了确定NLR的最优截断值，研究采用最大化选择对数秩检验（maxstat方法）进行数据驱动分析，最终确定NLR≥3作为临界值，并将其转换为二分类变量纳入回归模型。在变量选择过程中，研究团队首先对所有潜在预测因子进行单变量Cox回归分析，筛选出具有显著预测价值的变量（P < 0.1），随后将其纳入多变量Cox回归模型进行进一步分析。

在多变量分析中，研究团队计算了方差膨胀因子（VIF），以评估变量间的共线性。VIF值低于5被认为是可以接受的，表明变量之间没有显著的共线性问题。最终的多变量模型通过后退逐步选择法构建，以最小化模型复杂度并提高拟合效果。为了验证模型的稳定性，研究团队使用了1000次的Bootstrap重采样进行内部验证，并通过乐观校正C指数（optimism-corrected C-index）评估模型的判别能力。

构建的列线图模型整合了NIC、NLR和LDH这三个独立的预后因子，用于预测1年、2年和3年的PFS概率。模型的性能通过校准曲线、Harrell’s C指数以及受试者工作特征曲线（ROC曲线）进行评估。校准曲线显示了预测值与实际观察值之间的高度一致性，而C指数为0.88（95%置信区间为0.80–0.90），表明模型具有良好的判别能力。ROC分析进一步验证了模型的预测准确性，其1年、2年和3年的AUC值分别为0.939、0.880和0.879，均高于随机猜测的AUC值（0.5），显示出该模型在预测PFS方面的优越性。

### 4. 研究结果与模型验证

在结果部分，研究团队详细分析了患者的临床特征和DECT参数。52例患者中，男性占86.5%（43例），女性占13.5%（9例），年龄范围为22至68岁。研究发现，患者的中位随访时间为42.2个月，1年、2年和3年的PFS率分别为94.4%、88.9%和66.7%。单变量分析显示，ICT反应、LDH、NLR、IC、NIC和Zeff均为PFS的显著预测因子（P < 0.05）。然而，在多变量分析中，仅NIC、NLR和LDH被确认为独立的预后因子，其对PFS的影响具有统计学意义。

为了进一步验证模型的预测能力，研究团队使用Kaplan-Meier曲线对患者进行风险分层。根据最终的Cox模型计算出的总风险评分，患者被分为低风险组和高风险组。Kaplan-Meier生存曲线显示，两组在PFS方面的差异具有统计学意义（P < 0.001），且高风险组的生存率显著低于低风险组。这一结果表明，列线图模型能够有效区分患者的预后情况，并为临床医生提供有价值的决策支持。

### 5. 讨论与模型价值

本研究的创新之处在于首次将DECT功能参数与临床指标相结合，构建了一个用于预测LANPC患者PFS的列线图模型。研究结果表明，NIC、NLR和LDH是PFS的独立预测因子，其中NIC的预测价值最为突出。这与之前在实体瘤中的研究结果一致，表明NIC可能具有更高的生物学意义和统计稳健性。

NIC作为归一化的碘浓度，能够反映肿瘤血管的异质性。其较低的值可能意味着肿瘤新生血管的碘浓度低于成熟颈动脉血管，这可能与肿瘤血管通透性异常有关。异常的血管通透性可能导致组织间质高压，从而影响化疗药物的渗透能力，增加肿瘤复发和转移的风险。此外，低NIC值还可能与肿瘤血流不足有关，这会加剧肿瘤缺氧状态，促进癌细胞的增殖和侵袭性，同时降低对放化疗的敏感性。尽管有研究指出，较高的NIC值与较差的预后相关，但本研究的结果与之存在一定的差异，这可能与研究中采用的对比剂注射时间（静脉期）以及肿瘤生物学特性有关。

NLR和LDH作为临床指标，分别反映了系统性炎症反应和代谢状态。较高的NLR值通常与免疫抑制性肿瘤微环境相关，而LDH的升高则与肿瘤负荷、侵袭性及治疗抵抗密切相关。将这些指标与DECT参数相结合，不仅能够提供更全面的肿瘤信息，还能通过互补的方式增强模型的预测能力。

与仅依赖影像或临床指标的模型相比，本研究构建的多参数模型在预测准确性方面表现更优。DECT提供的NIC参数能够直接反映肿瘤的生物学特性，而NLR和LDH则提供了关于全身炎症和代谢状态的信息。这种整合方法不仅提高了模型的判别能力，还为个体化治疗策略的制定提供了科学依据。

此外，本研究强调了DECT在临床中的应用优势。与PET/CT或高级MRI技术相比，DECT参数可以从常规增强CT扫描中直接获得，无需额外的序列或设备，也不会显著增加患者的辐射暴露。尽管DECT设备的初始成本较高，但其长期运营成本与传统CT系统相近，且能够提高预后分层的准确性，从而优化医疗资源的分配。通过识别高风险患者，医生可以采取更积极的治疗策略，而对于低风险患者，则可以避免不必要的过度治疗，从而减少治疗负担和副作用。

### 6. 研究局限与未来展望

尽管本研究取得了一定的成果，但仍然存在一些局限性。首先，研究样本量较小（n=52），且来自单一医疗机构，这可能影响模型的泛化能力和稳定性。其次，所有影像数据均来自同一品牌的CT设备，且ROI的分割方法为手动操作，缺乏正式的观察者间一致性分析（如ICC），这可能影响结果的可重复性。未来研究可以采用半自动或体积分割技术，以提高ROI勾画的一致性。

此外，尽管所有患者均接受了ICT联合CCRT治疗，但化疗方案存在一定的异质性，这可能对临床结果产生影响。因此，未来的模型开发应考虑不同化疗方案对预后的影响，并进行更细致的分析。最后，本研究仅通过Bootstrap重采样进行内部验证，而缺乏外部验证队列（如时间或地域上不同的患者群体），这限制了模型的真正应用价值。因此，未来的研究应进一步开展多中心、前瞻性研究，并纳入外部验证数据，以验证模型的稳定性和可推广性。

综上所述，本研究构建的基于DECT的列线图模型在预测LANPC患者PFS方面表现出较高的准确性，为临床提供了新的预后评估工具。然而，由于研究样本量较小和单一机构的局限性，其结果仍需进一步验证。未来的研究应着眼于扩大样本规模、引入外部验证数据以及优化影像参数的获取方法，以推动该模型在临床中的广泛应用。