综述：GLP-1受体激动剂在阿尔茨海默病和帕金森病中的应用：内分泌途径、临床证据及未来发展方向

《Frontiers in Endocrinology》：GLP-1 receptor agonists in Alzheimer’s and Parkinson’s disease: endocrine pathways, clinical evidence, and future directions

GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）因调控脑胰岛素抵抗、神经炎症及自噬等机制，被视为神经退行性疾病（AD/PD）的潜在治疗手段。临床试验显示，PD中GLP-1RAs（如西格列汀）对运动功能改善较显著，而AD中（如利拉鲁肽）虽观察到代谢及影像学获益，但认知改善证据不足。未来需大规模、长期试验验证其疾病修饰效果，并关注药物血脑屏障穿透与安全性的平衡。

　　GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）最初被开发用于治疗2型糖尿病和肥胖症，其作用机制主要涉及调节血糖水平和体重管理。然而，近年来的研究揭示了GLP-1RAs在神经退行性疾病中的潜在应用，尤其是阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）。这一发现引发了科学界对GLP-1及其受体在中枢神经系统（CNS）中作用机制的广泛兴趣。GLP-1不仅在肠道中被分泌，也在脑干中由特定的神经元直接合成，并通过神经网络投射到大脑的关键区域，如下丘脑、边缘系统和大脑皮层。这些神经元与GLP-1受体结合，为GLP-1信号在大脑中的传递提供了解剖学基础。

GLP-1RAs之所以在神经退行性疾病中展现出希望，是因为它们能够激活多种关键的神经生物学通路，如cAMP/PKA、PI3K/AKT和AMPK。这些通路在大脑功能中扮演重要角色，包括增强线粒体功能、减少炎症反应、促进细胞自噬以及支持神经元的健康。此外，GLP-1RAs在动物模型中已被证明可以降低神经炎症、改善线粒体功能并增强对有毒蛋白的清除能力，如阿尔茨海默病中的tau蛋白和帕金森病中的α-突触核蛋白。这些作用机制表明，GLP-1RAs可能通过多种途径对神经退行性疾病产生影响，而不仅仅是通过改善血糖控制。

尽管GLP-1RAs在动物模型中表现出了积极的神经保护作用，但其在人体中的效果则更为复杂。在阿尔茨海默病的早期临床试验中，尽管某些研究显示了对大脑葡萄糖代谢的保护作用，但认知功能的改善并不显著。例如，一项26周的随机对照试验发现，使用利拉鲁肽（liraglutide）的患者大脑葡萄糖代谢率下降幅度较安慰剂组更小，这表明药物可能在生物学层面有效，但其临床意义尚不明确。此外，一些研究显示，利拉鲁肽可能改善脑部结构的变化，如颞叶和皮层的MRI测量值，但这些结果仍需进一步验证。总体而言，阿尔茨海默病的临床试验结果较为矛盾，表明GLP-1RAs可能对疾病进展有一定的延缓作用，但尚不足以证明其对认知功能的显著改善。

相比之下，帕金森病的临床试验结果更为积极。例如，一项针对帕金森病患者的II期试验发现，每周一次的艾塞那肽（exenatide）能够显著改善运动功能，即使在停药后，这种改善仍然持续。这一结果与之前的一些开放标签研究相吻合，提示GLP-1RAs可能具有真正的疾病修饰潜力。另一项研究发现，利西森肽（lixisenatide）在早期帕金森病患者中能够减少运动障碍的进展，尽管胃肠道副作用较为常见。此外，一项关于NLY01（一种PEG化艾塞那肽）的试验未能达到主要终点，但部分探索性分析显示了其在某些年龄组中的潜在效果。这些结果表明，尽管存在一些不确定因素，GLP-1RAs在帕金森病中的应用前景仍然值得期待。

然而，尽管在帕金森病中显示出一定的疗效，GLP-1RAs在阿尔茨海默病中的作用仍需更多证据支持。这可能与疾病进展的速度、测量指标的选择以及试验设计有关。阿尔茨海默病的认知评估通常需要更长的时间才能显示出明显的改善，而帕金森病的运动评分可以在几个月内观察到变化。此外，帕金森病试验中常常包含洗脱期，这有助于区分药物的直接神经保护作用与症状缓解的效果。因此，帕金森病的试验结果可能更为明确，而阿尔茨海默病的试验结果则更为复杂。

除了疾病阶段和测量方法的不同，GLP-1RAs在人体中的作用还受到药物分子特性的影响。例如，较小的分子或较少与白蛋白结合的药物可能更容易穿透血脑屏障，从而对大脑产生直接作用。然而，一些较大的PEG化药物则可能难以进入大脑，导致其效果主要依赖于外周或迷走神经机制。因此，不同GLP-1RAs在人体中的效果可能存在差异，这种差异可能解释了为何某些药物在阿尔茨海默病中的表现不如在帕金森病中积极。

此外，关于GLP-1RAs是否具有广泛适用性，仍存在争议。虽然一些机制，如抗炎和蛋白清除作用，可能与血糖控制无关，但目前的临床试验主要集中在糖尿病和肥胖患者中。因此，尚不清楚这些药物是否对没有糖尿病或肥胖的神经退行性疾病患者同样有效。一些研究表明，接受GLP-1RAs治疗的糖尿病患者可能具有较低的痴呆发生率，这提示了代谢和炎症环境的改善可能对神经退行性疾病有积极影响。然而，这些结果仍需在更大规模的试验中得到验证。

在安全性方面，GLP-1RAs在阿尔茨海默病和帕金森病患者中的使用也面临挑战。最常见的副作用包括恶心和体重减轻，这些在糖尿病和肥胖患者中已经较为常见，但在神经退行性疾病患者中可能更为显著。特别是对于体弱或体重过轻的患者，体重减轻可能带来额外的健康风险，如肌肉质量下降和功能能力受损。因此，在使用GLP-1RAs时，需要对这些潜在副作用进行仔细评估，并采取相应的支持措施，如营养补充和抗阻训练，以减轻其负面影响。

对于内分泌科医生而言，目前GLP-1RAs主要用于治疗糖尿病和肥胖症，而不推荐用于阿尔茨海默病或帕金森病。因此，在临床实践中，应严格遵循现有的适应症指南，避免对未经过临床试验的患者做出未经证实的神经保护推荐。然而，对于同时患有2型糖尿病或肥胖症且有高神经退行性疾病风险的患者，选择GLP-1RAs可能带来额外的益处，但这一结论仍需等待III期试验的结果。因此，在实际应用中，内分泌科医生需要权衡药物的潜在神经保护作用与已知的副作用，以制定个性化的治疗方案。

总的来说，GLP-1RAs在神经退行性疾病中的应用前景广阔，但其在人体中的效果仍需更多研究来验证。目前，III期试验如EVOKE和EVOKE+正在进行中，这些试验将有助于进一步明确GLP-1RAs在阿尔茨海默病中的作用。此外，未来的研究应更加关注患者的代谢和炎症状态，并采用更精确的机制性终点来评估药物的效果。如果这些试验能够确认GLP-1RAs的疗效，它们可能成为神经退行性疾病治疗的重要组成部分，为患者提供更全面的治疗策略。