综述：用于治疗眼结核病的天然抗菌衍生物的设计与合成：综述

《Frontiers in Pharmacology》：Design and synthesis of natural antibacterial derivatives for ocular tuberculosis: a comprehensive review

眼科结核的当前治疗存在药物渗透不足和毒性风险，需开发新型疗法。天然抗菌化合物（如生物碱、黄酮类、萜类）通过结构优化和靶向递送系统（纳米颗粒、脂质体）可增强疗效和安全性，降低系统毒性。未来需结合计算模型、个性化治疗和全球健康策略以实现临床转化。

　　眼结核（Ocular Tuberculosis, OTB）是一种被忽视的肺外结核表现形式，它可能导致不可逆的视力丧失。尽管现代医学在结核病（Tuberculosis, TB）治疗方面取得了显著进展，但现有的系统性治疗方案在眼内达到有效药物浓度方面仍存在不足，且可能带来眼部毒性风险。结核病的治疗通常依赖于异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇等药物，然而这些药物难以穿透眼部复杂的解剖结构和生理屏障，尤其是眼后段，这使得它们在眼结核治疗中效果有限。此外，某些药物如乙胺丁醇和利福平可能引发视神经病变等毒性反应，而耐药性结核病的治疗周期往往更长，增加了患者依从性和系统性毒性的风险。

眼结核的发病机制涉及结核杆菌（*Mycobacterium tuberculosis*）感染眼部组织，通常通过血行播散从原发肺部或肺外病灶进入眼部，极少数情况下可能通过邻近结构如鼻窦或眼眶直接扩散。疾病的进展不仅受到细菌本身的活动影响，还与宿主免疫反应密切相关。结核杆菌引发的肉芽肿性炎症是眼结核的典型病理特征，主要由T辅助细胞1（Th1）和巨噬细胞介导。虽然肉芽肿可能包含处于潜伏状态的结核杆菌，但失控的炎症反应会导致慢性眼部疾病，而对结核杆菌抗原的超敏反应则可能加重组织损伤，使诊断和治疗更加复杂。

值得注意的是，眼结核的诊断主要依赖临床标准，包括典型的临床表现、系统性结核感染的辅助证据（如免疫学或影像学检查）以及排除非结核病因。临床表现范围广泛，既可影响眼前段，如肉芽肿性葡萄膜炎、角膜沉着物和后粘连，也可能波及眼后段，如脉络膜结核、脉络膜炎、视网膜血管炎和神经视网膜炎。在某些情况下，严重的感染如眼内炎或全眼球炎也可能发生。这些临床表现的多样性和隐匿性使得早期诊断变得困难，通常需要依赖眼部影像学、免疫学检测和治疗反应来进行确认。

现有的系统性抗结核治疗方案在眼结核中的应用存在明显局限。一方面，这些药物难以达到眼内有效浓度，尤其是眼后段，另一方面，部分药物可能对眼部造成毒性反应。此外，耐药性结核病的治疗周期更长，药物累积和治疗依从性问题在资源匮乏地区尤为突出。这些挑战促使研究人员探索新的治疗策略，尤其是天然抗菌化合物的应用。植物来源的分子，如生物碱、黄酮类、萜类、醌类、多酚和皂苷，因其结构多样性、抗结核活性以及良好的生物相容性，成为眼结核治疗的潜在候选药物。

天然抗菌化合物在眼结核治疗中的应用潜力主要体现在其多靶点作用机制和较低的耐药性风险。这些化合物能够通过多种方式抑制结核杆菌，如破坏细胞壁、干扰关键酶活性、抑制DNA复制以及调节宿主免疫反应。例如，生物碱类化合物如小檗碱和胡椒碱具有抗结核活性，能够通过增强药物渗透性或靶向特定细胞过程来提高治疗效果。黄酮类化合物如槲皮素和木犀草素不仅具有抗菌作用，还能通过抗炎和抗氧化特性减少眼部组织的损伤。萜类化合物如熊果酸和乌苏酸能够破坏细菌膜结构，提高其他药物的细胞内递送效率。多酚类化合物如姜黄素和白藜芦醇则通过调节炎症反应和保护视网膜细胞来减少疾病对视力的影响。

为了提高天然抗菌化合物在眼结核治疗中的应用效果，需要通过合理的药物设计和化学修饰来优化其结构，使其更易穿透眼部屏障并保持稳定性和活性。例如，使用前药策略可以提高药物的角膜渗透性和眼内滞留时间，同时减少全身暴露。此外，将天然化合物与纳米载体结合，如脂质体、纳米凝胶或纳米颗粒，可以实现靶向递送和持续释放，提高药物在眼后段的浓度。这些先进的药物递送系统不仅能够克服眼部的生理屏障，还能减少全身副作用，提高治疗的安全性和有效性。

在药物开发过程中，预临床评估是至关重要的环节。通过体外实验、体外组织扩散研究和体内动物模型，可以全面评估天然抗菌化合物的抗菌效果、药代动力学特性和毒性。例如，使用兔子、豚鼠和非人灵长类动物作为模型，可以更准确地模拟人类眼部环境，评估药物在不同组织中的分布和作用。同时，高分辨率显微镜和高效液相色谱技术可用于精确量化药物在眼部各层的分布情况。这些研究不仅为临床转化提供了依据，也为优化药物配方和递送方式提供了重要信息。

临床转化需要综合考虑多种因素，包括药物的安全性、有效性、剂量优化以及与系统性治疗的协同作用。天然抗菌化合物由于其较低的全身毒性，可能更适合用于局部治疗，尤其是与传统抗结核药物联合使用时，能够提高治疗效果并减少副作用。然而，临床试验的设计必须严谨，以确保药物在人体中的安全性和疗效。此外，药物监管框架的遵循也是临床转化的关键环节，确保药物的稳定性和生产质量。在资源匮乏地区，药物的可负担性和可及性同样重要，需要开发低成本、易生产的药物配方和递送系统，以促进全球范围内的广泛应用。

未来，眼结核治疗的发展方向将更加注重个性化治疗和全球健康策略。通过计算模型和人工智能技术，可以加速天然抗菌化合物的筛选和优化，提高其抗结核活性和眼部药代动力学特性。结构-活性关系（SAR）分析和分子对接模拟可以帮助设计更具针对性的药物，以增强角膜渗透性、眼内滞留时间和组织特异性。个性化治疗则依赖于先进的影像学技术，如光学相干断层扫描（OCT）和视网膜自发荧光（FAF），用于监测病变进展并指导个体化的给药方案。此外，药代基因组学分析可以预测个体对药物的代谢能力和毒性反应，从而实现更精准的治疗。

随着对天然抗菌化合物及其递送系统的深入研究，眼结核治疗正朝着更加安全、有效和可及的方向发展。通过整合天然产物化学、创新药物递送技术和转化研究，新一代眼结核治疗药物有望克服传统系统性治疗的局限，减少视力损害并改善患者的生活质量。未来的研究应继续探索天然抗菌化合物的多靶点作用机制，优化其结构和递送方式，并加强在资源匮乏地区的临床应用。只有通过严格的预临床评估、科学的临床试验设计和符合监管标准的药物开发，才能确保这些新型治疗方案在全球范围内得到有效应用，为眼结核患者提供更优的治疗选择。