综述：卵巢癌中的免疫机制以及针对B7-H3和B7-H4的抗体药物偶联物

《Frontiers in Immunology》：Immunological mechanisms and antibody-drug conjugates targeting B7-H3 and B7-H4 in ovarian cancer

卵巢癌免疫逃逸机制及靶向B7-H3/H4 ADCs研究进展。B7-H3/H4在肿瘤微环境中通过抑制T细胞功能及促进M2型巨噬细胞浸润驱动免疫抑制，其高表达与化疗耐药和不良预后相关。现有ADCs如MGC018、DS-7300a等通过精准递送毒素克服耐药，部分进入临床II期试验，但疗效受抗原异质性、旁观者效应及TME屏障影响。联合免疫检查点抑制剂、PARP及抗血管生成药物可增强疗效。未来需优化抗原表达检测技术及开发多模式ADCs以应对耐药机制。

　　卵巢癌仍然是妇科恶性肿瘤中最具致命性的疾病之一，其高死亡率主要源于晚期诊断和治疗过程中获得的耐药性。尽管在减瘤手术、化疗以及靶向治疗如聚腺苷二磷酸核糖基化酶（PARP）抑制剂等方面取得了进展，但长期生存率仍不理想，尤其是对复发性疾病的患者而言。治疗失败和耐药性的存在，使得寻找新的治疗策略成为迫切需求。研究发现，肿瘤微环境（TME）的免疫抑制作用和卵巢癌细胞逃避免疫监视的能力，是疾病进展和治疗抵抗的重要因素。因此，探索新的免疫治疗策略，特别是针对新型免疫检查点分子，如B7-H3和B7-H4，成为当前研究的热点。

免疫检查点分子在癌症治疗中发挥着重要作用，它们通过调节T细胞的激活、分化和耐受性，影响适应性免疫反应。B7-H3和B7-H4作为B7家族的成员，其功能主要在于抑制免疫活性，促进肿瘤进展和免疫逃逸。在卵巢癌中，这两种分子的表达显著增加，并且在正常组织中的表达有限，这使得它们成为靶向治疗的理想候选者。与传统的免疫检查点抑制剂（ICIs）相比，B7-H3和B7-H4的表达模式和免疫抑制机制更为复杂，因此它们在治疗中的潜力和挑战也更为显著。

卵巢癌的肿瘤微环境通常呈现高度免疫抑制性，其中调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的积累，对T细胞的活性产生抑制作用，从而促进免疫逃逸。此外，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的极化趋势也对免疫环境产生重要影响，M2型巨噬细胞通过分泌促肿瘤因子如VEGF、IL-10、TGF-β和HGF，不仅促进肿瘤血管生成，还进一步增强免疫抑制。这些机制共同作用，导致卵巢癌对传统免疫检查点抑制剂的反应有限，仅在少数情况下显示出一定的疗效。因此，研究者开始关注B7-H3和B7-H4等新型免疫检查点分子，探索其在卵巢癌治疗中的应用。

B7-H3和B7-H4的表达模式在卵巢癌组织中具有显著的异质性。它们不仅在肿瘤细胞上高表达，还在肿瘤微环境中的成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞上表达。这种广泛的表达模式可能有助于肿瘤细胞逃避免疫监视，同时影响肿瘤的血管生成和转移能力。值得注意的是，B7-H3和B7-H4的表达在不同类型的卵巢癌中也有所不同，其中高分化浆液性癌（HGSC）表现出更高的表达水平。此外，这些分子的表达通常不受免疫激活的显著影响，呈现出较为稳定的表达模式，这使其成为靶向治疗的理想目标。

抗体-药物偶联物（ADCs）作为一种新兴的靶向治疗手段，结合了单克隆抗体的特异性与化疗药物的强效细胞毒性，旨在提高药物在肿瘤细胞内的浓度，从而改善治疗效果并减少全身毒性。然而，ADCs并非完全选择性，存在脱靶效应和系统毒性，这与所选药物的强效性和治疗窗口的狭窄有关。为了提高ADCs的疗效，研究者需要优化多个因素，包括靶点的高且均匀表达、抗体-抗原复合物的有效内化以及适当选择药物、连接子和药物-抗体比（DAR）。随着ADCs在多种癌症中的应用逐渐增多，它们在妇科肿瘤中的研究也日益受到重视，尤其是在治疗抵抗的情况下，传统化疗方案的效果有限，而ADCs可能提供新的治疗选择。

目前，针对B7-H3和B7-H4的ADCs正处于不同的临床发展阶段。例如，Vobramitamab duocarmazine（MGC018）和Ifinatamab deruxtecan（DS-7300a）等药物在临床前模型中表现出良好的抗肿瘤活性，且在非人类灵长类动物中的毒理学研究显示其具有可管理的安全性。此外，DB-1311（BNT 324）和7MW3711等药物也在不同的研究阶段进行探索，显示出一定的治疗潜力。然而，这些药物在临床试验中的结果尚未完全明确，特别是在卵巢癌中的应用仍需进一步验证。

对于B7-H4靶向的ADCs，如Emiltatug ledadotin（XMT-1660）和AZD8205（Puxitatug samrotecan），它们在临床前研究中也表现出较强的抗肿瘤活性。在一些试验中，这些药物在晚期卵巢癌患者中显示出一定的疗效，尤其是在铂类耐药的情况下。然而，这些药物在临床试验中的结果仍需进一步观察，特别是在与PARP抑制剂等其他治疗手段的联合应用方面。此外，一些药物如SGN-B7-H4V（Felmetatug vedotin）在早期试验中因疗效不足而被终止，这提示了在开发这些ADCs时需要更加谨慎地评估其临床潜力。

尽管B7-H3和B7-H4靶向的ADCs在临床前研究和早期临床试验中显示出一定的治疗效果，但它们仍然面临多重挑战。例如，肿瘤细胞可能通过减少或丢失靶点表达、形成低表达亚克隆或改变细胞内药物转运机制来逃避治疗。此外，肿瘤微环境中的结构障碍，如密集的间质、高间质压力和低血管化，可能限制ADCs在肿瘤组织中的渗透能力。同时，免疫相关的机制，如抗药性抗体（ADAs）的产生和免疫检查点的代偿性上调，也可能影响ADCs的长期疗效。

为了克服这些挑战，研究者正在探索多种组合策略，以增强B7-H3和B7-H4 ADCs的抗肿瘤活性。例如，将B7-H3 ADCs与共刺激激动剂（如4-1BB）或双特异性T细胞衔接器结合，可能促进免疫激活并增强治疗效果。此外，结合PARP抑制剂或抗血管生成药物如贝伐珠单抗，也可能提高ADCs的疗效，特别是在铂类耐药或PARP抑制剂治疗后的情况下。这些组合策略不仅有助于克服治疗耐药性，还可能促进持久的免疫反应，从而改善患者的预后。

总之，B7-H3和B7-H4作为免疫检查点分子，在卵巢癌治疗中展现出重要的潜力。它们的高表达和免疫抑制功能，使得它们成为ADCs开发的热点。然而，由于存在多种耐药机制和微环境障碍，这些ADCs的临床效果仍需进一步验证。未来的研究需要关注如何优化这些药物的设计，提高其靶向性和疗效，同时探索有效的组合治疗策略，以应对卵巢癌的复杂性。随着研究的深入，这些新型免疫检查点分子可能为卵巢癌患者提供更加个性化的治疗方案，从而改善疾病管理和治疗效果。