综述：利用噬菌体应对抗菌素耐药性：沙特阿拉伯的视角

《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Harnessing phages to tackle antimicrobial resistance: a Saudi Arabian perspective

抗生素耐药性（AMR）已成为全球重大公共卫生挑战，2021年全球因AMR死亡人数达471万，预计2050年将增至1000万。沙特阿拉伯虽制定了AMR行动计划并参与国际会议，但产超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌仍构成主要威胁。噬菌体疗法因其靶向特异性、广谱抗生物膜能力及与抗生素协同作用潜力，成为应对AMR的重要替代方案，但需克服沙特在生物技术基础设施、法规制定和临床指南标准化方面的不足。

　　全球范围内，抗生素耐药性（AMR）问题正日益严峻，已成为21世纪最严峻的公共卫生威胁之一。据最新数据，仅在2021年，抗生素耐药性就导致了约471万例死亡，若不采取有效措施，预计到2050年，这一数字可能攀升至每年1000万例。这种趋势不仅对现代医学实践构成了挑战，也对全球公共卫生体系带来了巨大压力。在这一背景下，沙特阿拉伯政府已意识到问题的严重性，并采取了一系列应对措施，包括制定《抗生素耐药性行动计划（2022–2025）》以及参与2024年的第四次全球高级部长级会议。然而，尽管沙特在应对AMR方面表现出积极态度，某些耐药菌株如产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的肠杆菌科细菌和碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌（*Acinetobacter baumannii*）仍然是当前医疗系统中的一大隐患。面对传统抗生素逐渐失效的现实，科学家们开始探索新的治疗手段，其中，噬菌体疗法因其高度特异性及对抗生物膜的能力而被视为一种极具潜力的替代方案。

抗生素耐药性问题的根源复杂多样，既包括不合理的用药行为，也涉及农业中抗生素的过度使用。随着耐药菌株的不断进化，抗生素的治疗效果正逐渐减弱，这不仅延长了患者的病程，还增加了死亡率和医疗成本。世界卫生组织（WHO）近期发布的全球抗生素耐药性监测系统（GLASS）数据表明，全球141个国家的抗生素耐药性情况令人担忧。该系统追踪了2016年至2023年间超过2300万例细菌感染的耐药数据，并重点监测了八种主要病原体对23种抗生素的耐药性变化。此外，2025年的全球抗生素耐药性监测报告进一步指出，全球每六例细菌感染中就有一例对常规抗生素产生耐药性。这一现象不仅威胁人类健康，也对全球经济造成深远影响，预计到2050年，全球抗生素耐药性相关经济损失可能高达100万亿美元。

为应对这一挑战，全球范围内正在探索多种策略，包括抗生素使用管理、感染控制措施以及生物治疗手段。抗生素使用管理计划（Antimicrobial Stewardship Programs）和感染预防与控制（IPC）措施被广泛认为是维持抗生素有效性的关键策略。这些措施旨在通过优化抗生素的使用方式、加强抗菌药物使用的监测以及推广基于证据的用药指南，减少抗生素的滥用和误用。与此同时，一种被称为“One Health”的跨学科方法也受到越来越多的关注，该方法强调人类、动物和环境健康之间的相互联系，通过综合管理来减缓抗生素耐药性的传播。例如，WHO在2024年更新了其“细菌优先病原体清单”，将15种病原体划分为“关键”、“高优先级”和“中优先级”三类，依据其临床影响、耐药负担、传播能力以及治疗复杂性等标准。这一分类为全球范围内的抗菌药物研发和使用提供了重要指导。

噬菌体疗法作为一项新兴的生物治疗手段，正在被重新审视。噬菌体是一种专门感染细菌的病毒，能够精准地识别并消灭特定的病原体，同时在感染部位自我复制，从而提供持续的治疗效果。与传统抗生素相比，噬菌体疗法的优势在于其高度的特异性，能够减少对正常菌群的破坏，避免微生物生态失衡（即“菌群失调”）的问题。此外，噬菌体与细菌之间存在协同进化关系，使得它们能够不断适应细菌的耐药机制，从而保持治疗的有效性。例如，一些研究指出，细菌对噬菌体的耐药性可能会导致其对常规抗生素重新敏感，这表明耐药性的发展并非无限制，而是受到进化成本的制约。

在治疗策略上，噬菌体疗法可以采用多种方式。例如，单一种噬菌体或噬菌体混合物（即“噬菌体鸡尾酒”）可用于治疗特定的细菌感染。混合物的优势在于能够覆盖更广泛的病原体，提高治疗成功率，同时降低细菌对单一噬菌体产生耐药性的可能性。然而，噬菌体鸡尾酒的使用也面临一些挑战，如如何平衡其复杂性和治疗效果，以及如何控制生产成本。此外，噬菌体编码的酶类，如溶菌酶（endolysins）和病毒相关溶菌酶（VALs），也被认为是重要的治疗工具。这些酶能够破坏细菌的细胞壁，帮助噬菌体更有效地感染和裂解细菌，同时还能与抗生素联合使用，增强其对耐药菌株的杀灭能力。例如，某些研究表明，噬菌体溶菌酶可以作为抗生素的辅助剂，提高对碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌的杀灭效果。

除了直接使用噬菌体和其编码酶，现代生物技术的发展也为噬菌体疗法带来了新的可能性。通过基因工程手段，科学家可以对噬菌体进行改造，使其更有效地针对耐药菌株，甚至携带特定基因以增强其对生物膜的破坏能力。例如，一些研究尝试将噬菌体设计成能够降解细菌生物膜的工具，从而提高其对耐药菌株的清除效率。此外，个性化噬菌体疗法也正在成为研究热点，即根据患者的特定感染情况，定制针对目标病原体的噬菌体组合，以提高治疗的精准性和有效性。这种个性化方法在某些临床案例中已展现出积极效果，例如一项针对耐万古霉素的粪肠球菌（*Enterococcus faecium*）感染的治疗研究显示，使用噬菌体鸡尾酒可以显著改善患者病情，且未出现明显副作用。

尽管噬菌体疗法展现出诸多优势，但其在全球范围内的推广仍面临多重障碍。首先，噬菌体疗法的临床应用仍处于早期阶段，缺乏统一的监管标准和生产规范。例如，沙特阿拉伯的食品安全与药物管理局（SFDA）尚未制定专门的噬菌体疗法审批和生产管理指南，这限制了其在临床中的使用，尤其是在面对严重或难以治疗的感染时。其次，噬菌体疗法的研究和开发需要大量资金和资源投入，尤其是在建立噬菌体数据库、生物信息学平台以及大规模生产和测试设施方面。此外，公众对噬菌体疗法的认知和接受度仍然较低，部分人对其安全性存在疑虑，这需要通过教育和宣传来逐步改变。

在沙特阿拉伯，尽管抗生素耐药性问题日益严重，但该国在应对AMR方面已展现出积极态度。例如，沙特政府在2022年启动了第二版国家抗生素耐药性行动计划，旨在通过跨学科合作、提高公众意识、加强监测和研究、优化抗生素使用以及改善感染预防措施等手段，全面应对抗生素耐药性危机。同时，沙特还积极参与国际会议，如2024年的第四次全球高级部长级会议，推动全球范围内的合作与政策协调。然而，尽管沙特在政策层面做出了努力，其在噬菌体疗法的实施上仍处于起步阶段，需要进一步加强研究基础设施、建立统一的监管体系以及推动临床试验。

为了加快噬菌体疗法在沙特阿拉伯的推广，需要从多个方面入手。首先，建立国家噬菌体数据库和生物银行是关键，这将有助于噬菌体的筛选、储存和共享，提高其在不同感染情况下的适用性。其次，加强噬菌体疗法与基因组监测系统的整合，有助于追踪耐药菌株的演变趋势，并为噬菌体的筛选和设计提供科学依据。此外，推动临床试验和实际应用案例的积累，将为噬菌体疗法的标准化和规范化提供重要支持。最后，提升公众对噬菌体疗法的认知和信任，是实现其广泛应用的前提条件。

综上所述，噬菌体疗法作为一种新型的抗菌治疗手段，具有显著的优势，包括高度特异性、减少菌群失调、对抗生物膜的能力以及与抗生素的协同作用。然而，其推广仍面临诸多挑战，如监管体系不完善、生产成本较高以及公众认知不足。沙特阿拉伯在应对抗生素耐药性问题方面已采取积极措施，但仍需进一步加强在噬菌体疗法领域的研究和实施能力。未来，通过建立国家噬菌体数据库、加强基因组监测、推动临床试验以及完善监管体系，沙特阿拉伯有望在这一领域取得突破，为全球对抗抗生素耐药性危机做出更大贡献。