奥拉帕利维持治疗原发性与复发性上皮性卵巢癌的临床与分子应答特征研究

《Clinical and Translational Oncology》：Clinical and molecular determinants of response to maintenance olaparib for primary and recurrent epithelial ovarian carcinoma

本研究针对PARP抑制剂奥拉帕利在卵巢癌维持治疗中疗效差异的临床需求，通过回顾性分析124例患者的临床与分子数据，系统揭示了长期应答（≥2年）与短期应答（<6个月）的关键预测因素。研究发现，BRCA2突变、HRD状态以及对铂类化疗的完全应答是长期获益的重要标志，尤其在初治维持治疗中疗效更为显著。该研究为奥拉帕利的精准临床应用提供了重要循证依据。

　　

卵巢癌作为妇科肿瘤死亡的首要原因，每年仅在美国就导致超过1.2万例死亡。尽管初始治疗采用肿瘤细胞减灭术和铂类化疗，约70%患者仍会面临复发风险。在这一严峻背景下，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂作为维持治疗手段近年来取得重大突破，通过诱导同源重组缺陷（HRD）肿瘤细胞的合成致死效应，显著延长了患者的无进展生存期。然而，临床实践中发现患者对PARP抑制剂的应答存在显著异质性，部分患者可在短期内产生耐药，而另一些患者则能获得长期获益。这种疗效差异的驱动因素尚未得到系统阐释，特别是在初治维持治疗场景下的预测标志物更是缺乏深入研究。

为解决这一关键问题，Matthew K. Wagar团队开展了这项回顾性队列研究，聚焦于奥拉帕利在原发性与复发性卵巢癌维持治疗中的应答规律。研究纳入了2014年1月至2021年7月期间接受奥拉帕利维持治疗的124例患者，通过系统收集临床病理资料和分子检测数据，首次在初治和复发两个维度上揭示了长期应答（LT，≥2年）与短期应答（ST，<6个月）的差异化特征。该研究成果发表于《Clinical and Translational Oncology》，为卵巢癌精准治疗策略的优化提供了重要证据。

研究采用多组学技术平台整合分析策略，关键实验方法包括：Myriad MyRisk基因检测panel（48个癌症相关基因）用于胚系突变分析；StrataNGS全面基因组测序（429基因）用于体细胞突变检测；Myriad MyChoice CDx同源重组缺陷检测用于基因组不稳定性评分（GIS）；此外还涉及TP53功能状态分类和临床病理参数的相关性分析。

临床数据

研究发现36.3%的患者（45/124）实现长期应答，而短期应答者占25.0%（31/124）。长期应答组中BRCA2突变比例显著高于短期应答组（35.5% vs 12.9%，p=0.028），且同源重组缺陷状态更为常见（88.9% vs 61.3%，p=0.005）。值得注意的是，接受初治维持治疗的患者长期应答率高达45.6%，显著优于复发场景的28.4%。对铂类化疗的完全应答被证实是预测长期获益的关键临床指标，在初治和复发场景中分别达到92.3% vs 42.9%（p=0.021）和52.6% vs 12.5%（p=0.004）的差异。

分子分析

分子层面研究揭示了BRCA突变分布的差异化特征：长期应答组中BRCA2突变主要集中在RAD51结合域和DNA结合域，这些结构域突变会损害RAD51在DNA损伤部位的加载能力。TP53突变虽然在两组中普遍存在（LT 73.3% vs ST 67.7%），但功能获得型突变比例无显著差异。此外，研究还发现RB1基因失活（4例深度缺失，1例无义突变）与长期应答存在潜在关联，其中3例同时伴有BRCA1/2突变，提示协同作用可能。

研究结论强调，奥拉帕利在初治维持治疗中实现长期应答具有较高可行性，且获益程度与铂类化疗敏感性密切关联。BRCA2突变尤其是RAD51结合域突变患者能够获得显著疗效优势，这为开发新型生物标志物和联合治疗策略指明了方向。值得注意的是，约26.6%的BRCA1/2野生型患者仍可实现长期应答，提示存在其他尚未明确的分子机制参与PARP抑制剂应答调控。

该研究的创新性在于首次系统比较了初治与复发场景下奥拉帕利维持治疗的应答特征，揭示了BRCA2突变在预测长期获益中的特殊价值。研究发现不仅验证了铂敏感性作为临床预测指标的重要性，更通过精细的分子分型为个体化治疗提供了新见解。随着PARP抑制剂在卵巢癌一线治疗中的广泛应用，该研究为临床医生识别优势获益人群、优化治疗序列提供了关键证据，对推动卵巢癌精准医疗发展具有重要实践意义。