糖皮质激素对免疫检查点抑制剂疗效的影响：临床实践与机制探讨

《Clinical and Translational Oncology》：Do glucocorticoids affect the efficacy of immune checkpoint inhibitors?

本刊编辑推荐：为解决糖皮质激素（GCs）使用是否影响免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效这一临床关键问题，研究人员系统回顾了KEYNOTE-189/407等里程碑研究，证实化疗前预防性使用GCs不影响ICIs疗效，治疗免疫相关不良事件（irAEs）的GCs应用安全，但基线使用≥10 mg泼尼松等效剂量与非小细胞肺癌（NSCLC）患者较差预后相关，尤其当用于肿瘤相关症状时。该研究为临床合理使用GCs提供了重要循证依据。

　　

随着免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）在肿瘤治疗领域的广泛应用，如何平衡疗效与安全性成为临床面临的重要挑战。ICIs通过阻断细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）、程序性死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）等免疫检查点，重新激活T细胞对肿瘤的杀伤作用，为晚期肿瘤患者带来了长期生存的希望。然而，免疫系统的过度激活也会引发一系列免疫相关不良事件（immune-related Adverse Events, irAEs），严重时甚至危及生命。糖皮质激素（Glucocorticoids, GCs）作为处理irAEs的基石药物，其使用是否会影响ICIs的抗肿瘤效果，这一直是肿瘤医生日常实践中最为关切的问题之一。

除了治疗irAEs外，临床中GCs的应用场景复杂多样：化疗前预防用药（如培美曲塞、紫杉醇等方案需用地塞米松预处理）、患者基础疾病治疗（如慢性阻塞性肺疾病、自身免疫性疾病等）以及肿瘤相关症状的姑息治疗。不同场景下GCs的剂量、疗程和用药目的各不相同，它们对ICIs疗效的潜在影响也可能存在差异。正是基于这一临床困境，研究人员开展了系统性综述，旨在厘清不同情境下GCs使用与ICIs疗效的关联性，为优化临床决策提供证据支持。该论文发表于《Clinical and Translational Oncology》期刊，对当前临床实践具有重要指导意义。

研究人员主要通过系统性文献回顾和临床研究数据整合的方法开展本项研究。关键技术方法包括：对KEYNOTE-189和KEYNOTE-407等III期随机对照试验进行二次分析，评估化疗前GCs预处理对ICIs疗效的影响；整合Memorial Sloan Kettering Cancer Center（MSKCC）和Gustave Roussy Cancer Center（GRCC）两大癌症中心的真实世界数据（共纳入640例接受PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的晚期NSCLC患者），分析基线GCs使用与生存结局的关联；采用亚组分析策略区分GCs使用的不同临床指征（肿瘤相关症状 vs. 非肿瘤相关疾病），并利用统计学方法比较疾病缓解率（Objective Response Rate, ORR）、无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）和总生存期（Overall Survival, OS）等关键疗效指标。

1.化疗预处理

研究表明，在含培美曲塞或紫杉类药物的化疗方案中，预防性使用地塞米松并不会削弱ICIs的疗效。KEYNOTE-189和KEYNOTE-407试验的亚组分析显示，无论患者是否接受地塞米松预处理，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合化疗均能显著改善晚期NSCLC患者的PFS和OS。特别值得注意的是，在KEYNOTE-407试验中，接受需要地塞米松预处理的紫杉醇治疗的患者与接受无需预处理的纳米白蛋白结合型紫杉醇治疗的患者相比，ICIs的疗效无统计学显著差异。这表明短期使用超生理剂量的GCs作为化疗前预处理，不会损害ICIs的抗肿瘤活性，支持了这一临床实践的安全性。

2.治疗irAEs的GCs使用

根据多项指南和回顾性研究证据，治疗ICIs相关毒性的GCs应用不会对疗效产生显著负面影响。NCCN和CSCO指南均明确指出，使用GCs处理irAEs不会减弱ICIs的抗肿瘤效果。回顾性研究涵盖了黑色素瘤、NSCLC和头颈部肿瘤等多种肿瘤类型，结果一致表明治疗剂量的GCs在管理irAEs方面是安全的。短期合理的GCs使用不仅能有效控制毒性症状，还有助于改善发生irAEs患者的预后。但指南同时强调，不推荐预防性使用GCs来避免irAEs的发生。

3.基线GCs使用

研究发现，基线使用GCs（定义为每日泼尼松等效剂量≥10 mg）与较差的临床结局相关。MSKCC和GRCC的联合分析显示，基线使用GCs的患者ORR显著降低，PFS和OS明显缩短。然而，进一步分析发现，这些患者通常体能状态评分较差（≥2分）且脑转移比例较高，这些因素本身与不良预后相关，可能混淆研究结果。另一项针对650例晚期NSCLC患者的研究通过亚组分析澄清了这一困惑：将≥10 mg GCs使用组按用药指征细分后发现，仅当GCs用于肿瘤相关症状（如脑水肿、疼痛等）时，患者的疾病缓解率、中位PFS和中位OS才显著差于低剂量组；而用于非肿瘤相关指征（如慢性阻塞性肺疾病急性加重等）时，即使剂量较高，也未观察到ICIs疗效的显著下降。这表明预后差异主要与GCs使用的临床背景相关，而非药物本身。

4.临床意义

GCs对ICIs疗效的影响可能因肿瘤类型和用药目的而异。如在胶质母细胞瘤患者中，GCs可能通过调节肿瘤微环境而影响ICIs疗效。但值得注意的是，非姑息性指征的GCs使用（如治疗irAEs）似乎与生存结局无关。此外，研究还发现，在ICIs治疗首个周期使用≥20 mg泼尼松等效剂量的GCs，可显著降低ICIs相关心脏毒性和心肌损伤的风险。目前，GCs对ICIs疗效的影响尚未完全阐明，临床应用中需严格评估用药指征。

综上所述，本研究通过系统分析不同临床场景下GCs使用与ICIs疗效的关联，得出以下重要结论：化疗前预防性使用GCs不影响ICIs疗效；治疗irAEs的治疗剂量GCs应用安全有效；但基线长期或高剂量GCs使用，特别是用于肿瘤相关症状时，可能与较差的ICIs疗效相关。这些发现强调，临床决策应基于GCs使用的具体指征和临床背景进行个体化权衡。该研究为肿瘤医生在ICIs时代合理应用GCs提供了关键循证依据，对优化患者治疗策略和改善临床结局具有重要意义。未来需要更多前瞻性研究来进一步阐明GCs影响ICIs疗效的分子机制，并为不同临床情境下的GCs合理使用提供更精确的指导。