伊比利亚晚期及放射性碘难治性分化型甲状腺癌临床治疗模式与预后分析：ERUDIT研究

《Clinical and Translational Oncology》：Clinical and treatment patterns of advanced and radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. ERUDIT study

本研究针对伊比利亚半岛晚期及放射性碘难治性分化型甲状腺癌(aDTC/RR-DTC)真实世界数据缺乏的现状，通过多中心回顾性队列研究，系统描述了该人群的临床特征、多学科管理(MDT)模式及治疗结局。研究发现RR-DTC发生率高达77.5%，中位总生存期(OS)为4.7年，其中初治即晚期(de novo aDTC)及体能状态差(ECOG 2-4)是独立不良预后因素。结果强调了MDT协作和前瞻性验证个体化治疗时机的必要性，为优化该地区RR-DTC管理提供了重要流行病学依据。

　　

在甲状腺癌领域，绝大多数分化型甲状腺癌(DTC)患者经过手术和放射性碘(RAI)治疗后预后良好。然而，仍有5%-10%的患者会发展为局部晚期或转移性疾病，即晚期DTC(aDTC)。更棘手的是，约三分之一的转移性肿瘤在诊断时即对RAI无反应，其余患者中近三分之二会在随访过程中逐渐对RAI治疗失去敏感性，进展为放射性碘难治性DTC(RR-DTC)。这类患者群体面临着严峻的生存挑战，其10年生存率从56%骤降至10%，中位生存期缩短至3-9年，生活质量也显著下降。尽管多激酶抑制剂(MKIs)如索拉非尼、仑伐替尼等已被批准用于治疗RR-DTC，并能显著改善无进展生存期(PFS)，但其相关不良事件发生率较高，且所有治疗均为姑息性。因此，临床指南强烈建议由多学科团队(MDT)来评估RR-DTC患者，权衡治疗获益与潜在毒性，以决定启动MKIs的最佳时机。然而，在伊比利亚半岛（西班牙和葡萄牙），关于新诊断aDTC和RR-DTC的真实世界纵向数据，特别是其临床管理模式和预后因素的信息，仍然较为匮乏。ERUDIT研究正是在这一背景下应运而生，旨在填补这一空白。

为了深入探究伊比利亚半岛aDTC及RR-DTC患者的临床特征、治疗模式及生存结局，研究人员开展了一项大规模、多中心、回顾性观察性研究。该研究纳入了2007年1月至2012年12月期间在西班牙和葡萄牙23家医院诊断为aDTC的成年患者，并对其进行随访直至2017年8月，数据收集工作则持续到2019年8月。研究主要评估了基线人口统计学和临床特征、使用的局部/全身治疗、一线全身治疗(ST)的PFS、从RR-DTC诊断起的OS以及生存预后因素。RR-DTC的诊断依据国际公认的标准。统计分析采用了Kaplan-Meier法、Cox比例风险模型以及探索性的多状态Markov模型，以更准确地评估死亡风险，并尽量减少 immortal-time等偏倚。

研究结果揭示，在总共213名aDTC患者中，高达165名（77.5%）在随访期间的任何时间点符合至少一项RR-DTC标准。这表明在伊比利亚半岛的aDTC患者中，RAI耐药的发生率相对较高。研究对这部分RR-DTC人群进行了深入分析。

RR-DTC患者的临床特征

分析显示，RR-DTC患者中，有85名（51.5%）最初诊断为de novo aDTC（即初次确诊时即为晚期），80名（48.5%）为复发/进展性eDTC（即从早期DTC进展而来）。绝大多数RR-DTC诊断（92.1%）是在随访期间确立的，仅7.9%在初次DTC诊断时即符合RR标准。最常见的RAI难治性标准是“至少一个病灶无RAI摄取”（68.5%），其他常见标准包括“尽管有显著RAI摄取但在12个月内出现疾病进展（PD）”（27.9%）和“累积RAI剂量≥600 mCi”（27.9%）。在RR-DTC诊断时，仅有55.8%的患者记录了ECOG体能状态评分，其中81.5%为ECOG 0-1（状态较好），18.5%为ECOG 2-4（状态较差）。计算机断层扫描(CT)是评估RR-DTC肿瘤范围最常用的影像学方法。

RR-DTC的治疗模式

RR-DTC的治疗策略呈现多样化。值得注意的是，有47.9%的患者接受了主动监测(WW)，其主要原因是疾病无临床相关进展（64.6%）。WW的中位持续时间长达31.3个月。此外，50.3%的患者接受了局部治疗（如再次手术、放疗等），37.0%的患者接受了全身治疗(ST)。在接受ST的患者中，共使用了101线治疗，最常用的药物是索拉非尼（48.5%），其次是仑伐替尼（9.9%）和阿西替尼（9.9%）。ST停药的主要原因是疾病进展（56.4%）。在患者管理方面，64.2%的RR-DTC病例经过MDT讨论，内分泌科（58.8%）和肿瘤内科（33.3%）是主要负责监测的科室，这体现了对该类疾病的多学科协作管理理念。

生存结局分析

从首次RAI治疗到RR-DTC诊断的中位时间为27.6个月，其中de novo aDTC患者进展更快（20.2个月 vs 复发/进展性eDTC患者的35.7个月）。对于最终接受ST的患者，从RR-DTC诊断到开始ST（即WW期）的中位时间为8.9个月。接受一线ST治疗的RR-DTC患者，其中位PFS为16.0个月，在de novo aDTC和复发/进展性eDTC患者之间无统计学显著差异。从RR-DTC诊断起计算，整个RR-DTC队列的中位OS为4.7年。然而，生存情况因初始诊断类型而异：de novo aDTC患者的中位OS显著短于复发/进展性eDTC患者（3.0年 vs 8.0年）。当从初始aDTC诊断点比较RR-DTC患者与非RR-DTC患者的OS时，Kaplan-Meier分析未发现显著差异。但采用多状态Markov模型分析后，结果显示，从初始DTC诊断算起，最终发展为RR-DTC的患者其累积死亡率显著高于未发展为RR-DTC的患者（风险比HR为3.22）。

预后因素探索

多变量Cox分析确定了几个独立的OS预后因素。年龄<55岁和WW持续时间≥30个月与更长的OS相关，分别是保护性因素。相反，初始诊断为de novo aDTC和RR-DTC诊断时ECOG评分为2-4则与更高的死亡风险相关。

研究的结论部分对上述发现进行了总结和讨论。ERUDIT研究首次纵向描述了伊比利亚半岛aDTC患者中RR-DTC的发生率、临床管理及预后。其核心发现是RR-DTC在该地区aDTC患者中非常常见，且de novo aDTC患者从诊断到出现RAI难治的时间更短，生存预后更差，这提示需要对这类高危患者进行更密切的监测和更早的干预。研究中广泛应用的MDT管理和WW策略反映了当前的临床实践，而WW与较长OS的关联虽需谨慎解读（可能受选择偏倚等影响），但提示了对于部分进展缓慢的患者，延迟启动ST可能是一种合理的选择。

这项研究的重要意义在于，它为伊比利亚半岛乃至更广泛地区的RR-DTC管理提供了宝贵的真实世界证据。研究结果强调了早期识别高危患者、加强多学科协作以及个体化治疗决策的重要性。尽管存在回顾性研究的固有局限性，如潜在偏倚和缺失数据，但ERUDIT研究无疑增进了我们对RR-DTC自然病程和管理模式的理解，为未来前瞻性研究的设计和临床实践的优化指明了方向。该研究结果已发表于肿瘤学领域期刊《Clinical and Translational Oncology》。