4-烷氧基-2,6-二甲氧基苯乙胺（Ψ衍生物）及相关安非他明类药物的受体相互作用特征

《Frontiers in Pharmacology》：Receptor interaction profiles of 4-alkoxy-2,6-dimethoxyphenethylamines (Ψ derivatives) and related amphetamines

本研究系统评估了4-烷氧基-2,6-二甲氧基苯乙胺（Ψ衍生物）及其安非他命类似物的受体和转运蛋白相互作用。结果显示，Ψ-苯乙胺衍生物在5-HT2A受体（Ki=8-54 nM）和5-HT2C受体（Ki=110-510 nM）上表现出高亲和力，而安非他命衍生物激活效能更高（5-HT2A EC50=58-1300 nM）。氟化取代对活性影响复杂，4-氟乙氧基衍生物降低5-HT2A活性但保留5-HT2B激活能力。结构分析表明，4-烷氧基链的长度和取代基类型显著影响受体选择性，Ψ-MALM和Ψ-MMALM在5-HT2A/2C受体选择性上优于同类2,4,5-取代物。研究还发现，部分Ψ衍生物对TAAR1（EC50=34-230 nM）和α2肾上腺素受体有显著亲和力，但未与单胺转运体发生明显抑制。该成果为新型精神活性物质开发提供了重要理论依据。

　　### 解读：4-烷氧基-2,6-二甲氧基苯乙胺及其对应苯丙胺的受体与转运体相互作用特性

#### 背景与研究意义

在神经科学和精神药理学领域，苯乙胺类物质因其在精神活性药物中的广泛应用而受到广泛关注。这些物质通常与5-羟色胺（5-HT）受体和转运体的相互作用密切相关，而它们的结构修饰往往对药理活性产生重要影响。尽管如此，4-烷氧基-2,6-二甲氧基苯乙胺及其对应的苯丙胺衍生物（被称为伪Ψ衍生物）仍然是一个相对未被充分研究的领域。初步研究表明，这些化合物在人类中具有显著的潜力和强度，因此有必要对其受体和转运体的相互作用进行深入分析。

在本研究中，我们重点考察了多种具有不同结构修饰的4-烷氧基-2,6-二甲氧基苯乙胺和苯丙胺衍生物，同时将它们与具有3,4,5-和2,4,5-取代模式的类似化合物进行了比较。这些结构差异可能对它们的药理特性产生重要影响，例如对5-HT受体的选择性、激活能力以及与其他受体和转运体的相互作用。

#### 研究方法

本研究采用了多种方法来评估这些化合物的受体和转运体相互作用。首先，我们通过放射配体置换实验测定这些化合物对多种受体的结合亲和力。实验中使用的受体包括人类的5-HT1A、5-HT2A和5-HT2C受体，以及α1A和α2A肾上腺素受体，同时还涉及多巴胺D2受体和多种转运体。这些实验旨在了解化合物在不同受体上的结合能力，以及它们在激活受体时的效能。

此外，我们还对这些化合物在5-HT2A和5-HT2B受体上的激活能力进行了评估。通过测量细胞内钙离子的动员，我们能够分析这些化合物作为受体激动剂的效力。这些数据不仅有助于理解它们的药理机制，还能为后续的临床应用提供参考。

为了进一步探讨这些化合物的潜在药理作用，我们还评估了它们对人类和动物的TAAR1（痕量胺相关受体1）的激活能力。TAAR1作为一种非典型受体，在某些精神活性物质的作用机制中扮演重要角色。因此，对这一受体的评估有助于揭示这些化合物在神经调节中的可能机制。

#### 研究结果

##### 5-HT1A受体

在5-HT1A受体上，Ψ-2C衍生物表现出中等至较低的结合亲和力。其中，Ψ-2C-O-2（编号11）表现出最强的结合能力，其结合常数（Ki）为710 nM。相比之下，所有苯丙胺衍生物在该受体上的结合亲和力均较低，Ki值均超过5,600 nM，这表明α-甲基化可能对5-HT1A受体的结合能力产生不利影响。这一趋势与之前对其他类似化合物的研究结果一致，即苯丙胺类化合物在5-HT1A受体上的结合能力通常不如苯乙胺类化合物。

##### 5-HT2A受体

在5-HT2A受体上，大多数Ψ-2C衍生物表现出中等至高亲和力，Ki值在8–1,600 nM之间。其中，Ψ-2C-O-16（编号13）、Ψ-2C-O-3（编号12）和Ψ-2C-O-27（编号17）的结合亲和力最高，分别为8–54 nM。然而，含氟基团的乙氧基衍生物（编号14、15、16）在该受体上的结合亲和力显著降低，Ki值达到600–1,600 nM。这表明氟化可能对5-HT2A受体的结合亲和力产生负面影响，尤其是在乙氧基取代的情况下。

在激活能力方面，Ψ-2C衍生物作为部分激动剂表现出EC50值在32–3,400 nM之间，其激活效能在16%–84%之间。相比之下，苯丙胺衍生物的激活能力更高，EC50值在58–1,300 nM之间，激活效能在33%–68%之间。这一结果表明，苯丙胺衍生物在5-HT2A受体上的激活能力可能更强。

值得注意的是，Ψ-2C-O-35（编号18）在该受体上表现出较低的激活效能（16%），而其对应的3C系列化合物Ψ-DODFMO（编号26）则表现出更高的激活效能（54%）。这表明，尽管氟化可能增强结合亲和力，但对激活效能的影响却因化合物类型而异。

##### 5-HT2B受体

在5-HT2B受体上，部分Ψ-2C衍生物表现出较强的激活能力，EC50值在91–2,100 nM之间，其激活效能在17%–27%之间。然而，含苯基的Ψ-2C-O-27（编号17）和Ψ-MBnM（编号25）在该受体上表现出极低的激活能力，EC50值超过10,000 nM，这表明较大的取代基可能对5-HT2B受体的激活能力产生不利影响。

此外，苯丙胺衍生物在该受体上的激活能力普遍高于其对应的苯乙胺衍生物。例如，Ψ-MEM（编号19）的EC50值为55 nM，而其对应的Ψ-2C-O-2（编号10）的EC50值为91 nM。这种差异可能与苯丙胺类化合物的结构特性有关，但具体机制尚需进一步研究。

##### 5-HT2C受体

在5-HT2C受体上，Ψ-2C-O-3（编号12）、Ψ-2C-O-16（编号13）、Ψ-2C-O-27（编号17）和Ψ-2C-O-35（编号18）表现出中等至较高的结合亲和力，Ki值在110–510 nM之间。而其他Ψ-2C衍生物的结合亲和力则较低，Ki值在1,200–3,500 nM之间。这表明，随着侧链长度的增加，结合亲和力可能随之提高。

在苯丙胺系列中，Ψ-MMALM（编号20）、Ψ-MALM（编号21）和Ψ-MBnM（编号25）表现出较高的结合亲和力，Ki值在270–780 nM之间。相比之下，其他苯丙胺衍生物的结合亲和力较低，Ki值在1,800–10,000 nM之间。这一结果表明，苯丙胺衍生物在5-HT2C受体上的结合能力可能受到取代基的影响。

##### 其他非5-HT受体和转运体

在非5-HT受体和转运体方面，Ψ衍生物在D2受体上表现出非常弱的结合能力，Ki值均超过6 μM。这意味着这些化合物可能对多巴胺系统的影响较小，这与之前对其他类似化合物的研究结果一致。

在DAT（多巴胺转运体）和NET（去甲肾上腺素转运体）上，Ψ-2C-O-27（编号17）和Ψ-MBnM（编号25）表现出一定的结合能力，Ki值在1.3–1.8 μM之间。这表明，含苯基的取代基可能对DAT和NET的结合能力产生积极影响。

在α1A和α2A肾上腺素受体上，Ψ衍生物表现出一定的结合能力，Ki值在280–4,100 nM之间。其中，Ψ-2C-O-16（编号13）在α2A受体上表现出最强的结合能力，而Ψ-2C-O-3（编号12）在α1A受体上表现出较强的结合能力。这表明，随着侧链长度的增加，这些化合物在肾上腺素受体上的结合能力可能提高。

在TAAR1受体上，Ψ衍生物表现出一定的结合能力，Ki值在1.6–57 nM之间。然而，α-甲基化可能降低其结合能力，尤其是在人类TAAR1上。例如，Ψ-2C-O-1（编号10）和Ψ-2C-O-27（编号17）在人类TAAR1上的结合能力较低，Ki值分别为2.3和3.0 μM，而其他Ψ衍生物的结合能力则相对较强。

#### 讨论与分析

##### 5-HT受体选择性与激活效能

在5-HT受体的选择性方面，大多数Ψ衍生物表现出对5-HT2A受体的偏好，相较于5-HT1A和5-HT2C受体。这种选择性可能与它们的结构特性有关，例如取代基的大小和形状。例如，Ψ-2C-O-21（编号14）在5-HT2A和5-HT1A受体上的结合能力相似，而Ψ-2C-O-21.5（编号15）则表现出对三者的相似结合能力。这表明，某些Ψ衍生物可能在多个5-HT受体上具有相似的结合能力，但其激活效能可能有所不同。

在5-HT2A和5-HT2C受体之间的选择性方面，Ψ衍生物表现出一定的偏好。例如，Ψ-2C-O-27（编号17）在5-HT2A和5-HT2C受体上的结合比值高达280倍，这表明其对5-HT2A受体的偏好更为明显。然而，苯丙胺衍生物在这一方面的选择性相对较低，结合比值在6.7–21之间。

##### 非5-HT受体与转运体的相互作用

在非5-HT受体和转运体的相互作用方面，Ψ衍生物在D2受体上表现出非常弱的结合能力，Ki值均超过6 μM。这表明这些化合物可能对多巴胺系统的影响较小，但这一结果仍需结合体内实验进一步验证。

在DAT和NET上的结合能力则表现出一定的差异。Ψ-2C-O-27（编号17）和Ψ-MBnM（编号25）表现出较强的结合能力，Ki值在1.3–1.8 μM之间，这可能与其结构中含有的苯基取代基有关。然而，其他Ψ衍生物在DAT和NET上的结合能力较低，Ki值在5.4–7.8 μM之间，这表明取代基的大小和形状可能对这些转运体的结合能力产生影响。

在α1A和α2A肾上腺素受体上的结合能力则表现出一定的差异。Ψ-2C-O-16（编号13）在α2A受体上表现出最强的结合能力，而Ψ-2C-O-3（编号12）在α1A受体上表现出较强的结合能力。这表明，随着侧链长度的增加，这些化合物在肾上腺素受体上的结合能力可能提高。

##### 4-烷氧基取代基的影响

4-烷氧基取代基的引入对Ψ衍生物的药理特性产生了显著影响。例如，在5-HT2A受体上，随着取代基长度的增加，结合亲和力也随之提高。然而，氟化可能对某些取代基产生不利影响，尤其是在乙氧基取代的情况下。例如，Ψ-2C-O-21（编号14）在5-HT2A受体上的结合亲和力显著降低，Ki值达到600–1,600 nM，而其非氟化版本Ψ-2C-O-2（编号11）则表现出较高的结合亲和力，Ki值为710 nM。

在激活效能方面，氟化对某些Ψ衍生物的影响也较为复杂。例如，Ψ-2C-O-21（编号14）在5-HT2A受体上的激活效能显著提高，EC50值为32 nM，而其非氟化版本Ψ-2C-O-2（编号11）的激活效能则较低，仅为16%。这一结果表明，氟化可能对某些Ψ衍生物的激活效能产生积极影响，但其具体机制仍需进一步研究。

##### 4-甲氧基取代基的影响

在4-甲氧基取代基的引入方面，研究显示，这些取代基对Ψ衍生物的结合亲和力和激活效能均产生了一定的影响。例如，在5-HT2A受体上，4-甲氧基取代基的引入导致结合亲和力降低，而随着侧链长度的增加，结合亲和力逐渐提高。这表明，取代基的大小和形状可能对Ψ衍生物的药理特性产生重要影响。

此外，4-甲氧基取代基的氟化对某些Ψ衍生物的激活效能产生负面影响。例如，Ψ-2C-O-35（编号18）在5-HT2A受体上的激活效能仅为16%，而其对应的3C系列化合物Ψ-DODFMO（编号26）则表现出较高的激活效能（54%）。这表明，氟化可能对Ψ衍生物的激活效能产生不同的影响，具体取决于取代基的类型和位置。

##### 5-HT2B受体的激活效能

在5-HT2B受体上，部分Ψ衍生物表现出较强的激活能力，而含苯基的Ψ-2C-O-27（编号17）和Ψ-MBnM（编号25）则表现出极低的激活能力。这表明，较大的取代基可能对5-HT2B受体的激活能力产生不利影响。

此外，苯丙胺衍生物在5-HT2B受体上的激活能力普遍高于其对应的苯乙胺衍生物。例如，Ψ-MEM（编号19）的EC50值为55 nM，而其对应的Ψ-2C-O-2（编号10）的EC50值为91 nM。这种差异可能与苯丙胺类化合物的结构特性有关，但具体机制仍需进一步研究。

##### 4-烷氧基取代基的长度与药理特性

在4-烷氧基取代基的长度方面，研究显示，随着侧链长度的增加，Ψ衍生物的结合亲和力和激活效能可能提高。例如，Ψ-2C-O-16（编号13）在5-HT2A和5-HT2C受体上的结合亲和力均高于其短侧链版本Ψ-2C-O-2（编号11）。这表明，较长的侧链可能有助于提高Ψ衍生物的药理特性。

然而，氟化可能对某些Ψ衍生物的结合亲和力和激活效能产生负面影响。例如，在5-HT2A受体上，含氟基团的Ψ-2C-O-21（编号14）表现出较低的结合亲和力，Ki值达到600–1,600 nM，而其非氟化版本Ψ-2C-O-2（编号11）则表现出较高的结合亲和力，Ki值为710 nM。这一结果表明，氟化可能对某些Ψ衍生物的结合亲和力产生不利影响。

##### 临床潜力与未来研究方向

尽管Ψ衍生物在某些受体上表现出较高的结合亲和力和激活效能，但它们在人类中的临床潜力仍需进一步验证。例如，Ψ-2C-O-35（编号18）和Ψ-DODFMO（编号26）在低剂量下表现出一定的精神活性，但它们的激活效能较低，这可能与其在体内代谢或信号传导路径的差异有关。此外，氟化可能对Ψ衍生物的临床效果产生影响，例如在5-HT2A受体上的结合亲和力和激活效能均可能提高，但这一趋势并非在所有化合物中都成立。

因此，未来的研究应重点关注那些在5-HT2A和5-HT2C受体上表现出较高结合亲和力和激活效能的Ψ衍生物，如Ψ-2C-O-3（编号12）、Ψ-2C-O-16（编号13）、Ψ-MALM（编号21）和Ψ-MMALM（编号20）。这些化合物可能具有较高的临床潜力，值得进一步研究其在神经精神疾病治疗中的应用。此外，体内实验和临床研究将有助于更全面地了解这些化合物的药理特性和潜在应用价值。