FDA批准Ctexli治疗脑腱黄瘤病：罕见病治疗领域的重大突破

《Journal of Rare Diseases》：FDA approves ctexli for cerebrotendinous xanthomatosis: a long-awaited breakthrough

本刊推荐：针对罕见病脑腱黄瘤病（CTX）治疗空白，研究人员系统评估了Ctexli（chenodiol）的疗效与安全性。研究通过随机对照试验证实该药可显著降低血浆胆甾烷醇水平（治疗差异-8.5μg/mL，95%CI -13.2至-3.9），结合长期队列研究证据，确立了CDCA作为CTX标准治疗的临床价值，为美国患者提供了首款获批疗法，但需关注其高价可能引发的可及性问题。

　　

在罕见病治疗领域，脑腱黄瘤病（Cerebrotendinous Xanthomatosis, CTX）长期以来缺乏标准治疗方案。这种由CYP27A1基因突变引起的常染色体隐性遗传病，导致固醇27-羟化酶缺陷，进而引发胆汁酸合成障碍和胆甾烷醇在组织中的异常蓄积。患者从儿童期开始出现进行性神经系统损害、肌腱黄瘤、早发性白内障等严重症状，生活质量受到极大影响。尽管鹅脱氧胆酸（Chenodeoxycholic Acid, CDCA）在欧洲自2017年已获批使用，但美国患者直到2025年才迎来首款获批药物Ctexli（chenodiol）。

为系统评估Ctexli的临床价值，Tariq等研究人员在《Journal of Rare Diseases》发表研究，通过整合随机对照试验和长期观察性研究数据，全面分析了该药物的疗效、安全性及可及性问题。研究显示，CTX的病理机制涉及胆汁酸合成的两条关键通路：经典通路和替代通路。CYP27A1基因编码的固醇27-羟化酶是替代通路的启动酶，其缺陷导致内源性CDCA合成不足，进而解除对CYP7A1（经典通路限速酶）的反馈抑制，产生大量毒性中间产物如胆甾烷醇。

研究人员重点分析了为期24周的双盲随机对照试验（RESTORE研究），该试验采用250mg每日三次的给药方案。结果显示，Ctexli治疗组在第29天时平均血浆胆甾烷醇浓度降低2.3μg/mL，而安慰剂组反而升高6.2μg/mL，组间差异达-8.5μg/mL（95%CI -13.2至-3.9）。尿23S-五醇浓度变化更为显著，治疗组下降185ng/mL，安慰剂组上升29,506ng/mL，差异为-29,321ng/mL（95%CI -45,701至-12,942）。这些生化指标的改善证实了Ctexli通过提供外源性CDCA，有效恢复对CYP7A1的负反馈抑制，从而降低胆甾烷醇水平。

在方法学方面，本研究主要基于文献综述和临床试验数据二次分析。关键技术方法包括：1）随机对照试验（RCT）设计用于评估短期疗效；2）回顾性队列研究（荷兰n=35，意大利n=28）用于验证长期疗效；3）生物标志物（血浆胆甾烷醇、尿23S-五醇）检测作为替代终点；4）安全性监测包括肝功能指标和不良事件记录。

主要研究结果

生化指标改善显著

随机对照试验证实，Ctexli能快速、显著降低CTX患者血浆胆甾烷醇和尿23S-五醇水平。这些生化改变表明药物成功纠正了胆汁酸合成代谢异常，为临床疗效提供了实验室证据。

长期疗效获得验证

对欧洲患者队列的长期随访（中位随访5.8-9年）显示，CDCA治疗能稳定或改善神经系统症状。特别值得注意的是，24岁前开始治疗的患者神经系统症状完全缓解或稳定，而延迟治疗者61%出现神经功能恶化，凸显早期干预的重要性。

安全性特征明确

Ctexli的不良反应与已知CDCA安全性特征一致，主要包括头痛、高血压、腹泻、肌无力等。需特别关注肝脏安全性，建议治疗期间定期监测肝功能。

可及性面临挑战

研究指出欧洲经验显示，CDCA获批后年费用从3万欧元飙升至17万欧元，严重影响患者可及性。美国定价为每100片60,487美元，可能面临类似的可及性障碍。

研究结论强调，Ctexli的获批填补了美国CTX治疗空白，但其长期疗效仍需更多真实世界数据验证。值得注意的是，早期治疗（尤其新生儿期）可能阻止疾病进展，这支持将CTX纳入新生儿筛查范畴。同时，价格因素将成为影响药物实际临床应用的关键变量，需要多方协作确保患者可及性。该研究为罕见病治疗策略制定提供了重要循证依据，也为类似疾病的药物研发和卫生政策制定提供了参考范式。