综述：针对肾病中的NLRP3炎症小体：分子机制、致病作用及新兴的小分子治疗方法

《Frontiers in Immunology》：Targeting the NLRP3 inflammasome in kidney disease: molecular mechanisms, pathogenic roles, and emerging small-molecule therapeutics

炎症反应是驱动急性与慢性肾病进展的核心病理过程，其中NLRP3炎症小体通过释放IL-1β和IL-18促进肾小球损伤、间质炎症及纤维化。本文系统解析NLRP3在肾疾病中的多层面调控机制，包括上游激活信号（如TLR4/NF-κB通路）、下游效应通路（如caspase-1/GSDMD轴）及与其他通路（自噬、线粒体动力学）的互作。重点探讨高血糖、尿酸结晶、缺血再灌注等肾损伤特异性触发因素对NLRP3的激活机制，并综述靶向该小体的抑制剂（如MCC950、Tranilast）在糖尿病肾病、IgA肾病、狼疮性肾炎等模型中的疗效及安全性挑战。最后提出整合分子机制、患者分层、递送系统及动态监测的精准转化医学框架。

　　炎症反应是推动急性肾病和慢性肾病发展的核心病理过程。作为先天免疫系统的关键效应分子，NLRP3炎性小体在肾脏驻留细胞和浸润免疫细胞中被广泛激活，这使得它成为连接代谢紊乱、细胞应激和组织损伤的重要节点。近年来，大量临床前和临床证据表明，NLRP3炎性小体的异常激活会通过释放IL-1β和IL-18，以及诱导焦亡（pyroptosis），直接促进肾小球损伤、肾小管间质炎症、纤维化和血管功能障碍，从而在包括急性肾损伤（AKI）、糖尿病肾病（DKD）、IgA肾病、狼疮性肾炎和慢性肾纤维化等多样化的肾病中发挥重要作用。本文系统阐述了NLRP3炎性小体在肾微环境中多层调控机制，包括上游激活信号、下游效应通路以及与自噬、线粒体动态和表观遗传调控的相互作用。我们特别关注了在肾病中，诸如高血糖、尿酸、脂毒性及缺血再灌注等疾病特异性诱因如何利用NLRP3驱动不可逆的肾损伤。同时，我们还对目前针对NLRP3炎性小体通路的小分子抑制剂的最新进展进行了全面评估，涵盖了直接调节NLRP3蛋白构象、抑制ASC寡聚化、阻断caspase-1活性或中和IL-1β的药物，分析了它们在不同肾病模型中的差异治疗效果、组织特异性、安全边界以及新兴的耐药机制。此外，我们还强调了关键的转化挑战，包括缺乏有效的生物标志物、患者分层困难以及药物在肾靶向递送中的效率不足。本文旨在建立一个系统性的理论框架，以指导对肾炎性疾病机制的研究，并为设计下一代精准抗炎疗法提供目标依据和临床开发路线图，从而加速NLRP3靶向干预从实验室到临床的转化，为肾病患者带来新的治疗选择。

炎症反应是机体面对外部威胁或环境应激时产生的应激反应，具有双重调控功能。一方面，它可以清除受损或死亡的细胞，维持机体健康；另一方面，自发炎症和长期慢性炎症则会加重病情，导致一系列并发症。例如，幽门螺杆菌引发的长期胃黏膜炎症可导致胃癌的发生；类风湿性关节炎中，长期的无菌性慢性炎症可导致关节炎症、疼痛，甚至畸形；而新冠病毒（SARS-CoV-2）则可触发体内炎症因子的释放，导致细胞因子风暴，进而引发多器官衰竭和死亡。炎症反应主要由多种炎性小体介导，其中NLRP3是关键的调控蛋白。深入理解NLRP3在信号通路中的作用及其调控机制，对疾病预防和药物研发具有重要的研究指导意义。

NLRP3的结构和功能可以分为三个部分：PYD、NACHT和LRR。位于N端的PYD区域可以通过与其他蛋白的PYD结构域形成PYD–PYD复合物，激活下游反应，发挥招募和连接的作用。例如，与ASC的C端PYD区域结合，形成NLRP3–ASC复合物。NACHT结构域能够结合ATP，并将其水解为二磷酸腺苷（ADP）以释放能量，对NLRP3下游蛋白具有重要的调控作用。LRR区域富含高度保守的亮氨酸富集重复序列，并具有正电荷。激活后，它可以通过离子相互作用与NIMA相关激酶7（NEK7）形成NLRP3–NEK7复合物，并容易被泛素化修饰，从而导致NLRP3的自我抑制。当前的研究表明，炎症反应在由不同原因引起的肾病中发挥重要作用。通过炎性小体介导的炎症反应，焦亡显著促进了肾病的发展。因此，基于焦亡特征的抗炎干预可能在预防和治疗各种肾病中表现出良好的治疗效果，为临床诊断和治疗带来新的靶点。

NLRP3炎性小体的激活因素多样，这一通路与许多复杂疾病的发生和发展密切相关。探索新型NLRP3抑制剂在广泛的应用中展现出巨大的潜力。抑制NLRP3炎性小体的活性可以显著减轻AKI和败血症性心肌炎的损伤。近年来，关于NLRP3炎性小体调控机制的研究已成为前沿热点。小分子抑制剂MCC950已被证明能够直接抑制NLRP3的活性，引起了广泛关注。深入理解炎症的生理和病理过程，并基于其激活通路探索新的靶点和高度选择性的抑制剂，可以为治疗多种炎性相关疾病提供新的思路和方法。NLRP3激活的详细通路在下文中通过图表进行了展示。

NLRP3炎性小体的激活机制涉及多个步骤和多种信号通路。在静息的吞噬细胞中，NLRP3处于低水平，并且主要以泛素化、非活性但稳定的形态存在。经典的NLRP3炎性小体激活需要两个连续的信号。第一个信号通常是病原体或损伤相关分子模式（PAMPs/DAMPs）—例如脂多糖（LPS）—通过Toll样受体4（TLR4）形成（TLR4/MD-2/LPS）2六聚体复合物，与髓样分化因子2（MD-2）结合。这一过程激活了MyD88依赖的通路，涉及IL-1受体相关激酶1（IRAK1）和TNF受体相关因子6（TRAF6），最终促进NF-κB核转位，上调NLRP3和前体IL-1β的表达。第二个激活信号由多种结构不同的刺激物提供，包括病毒RNA、真菌菌丝、细胞外ATP、透明质酸、活性氧（ROS）、尿酸晶体、β-淀粉样蛋白和跨膜离子通量的紊乱，这些因素大多与肾损伤相关的无菌性炎症有关。

当受到刺激时，这些刺激物会诱导高尔基体网络（TGN）的解离，形成分散的类似囊泡的结构，称为解离的TGN（dTGN）。磷脂酰肌醇-4-磷酸（PtdIns4P），一种带负电荷的磷脂，通过静电作用与NLRP3的亮氨酸富集重复（LRR）结构域结合，促进其寡聚化。在招募之后，NLRP3会经历如去泛素化和乙酰化等激活的后翻译修饰，而磷酸化则可以抑制其活性。值得注意的是，SIRT2去乙酰化NLRP3，从而抑制NLRP3/ASC/caspase-1复合物的组装，发挥抗炎作用。随着年龄增长，SIRT2含量和活性的下降显著增加了老年人免疫失调和对炎性疾病易感性的风险。

激活的NLRP3通过其LRR结构域与NEK7的C端结合，形成NLRP3–NEK7复合物，通过同源PYD–PYD相互作用募集适配蛋白ASC。ASC随后通过CARD–CARD结合募集前caspase-1，使其自催化裂解为活性的caspase-1。最终形成的NLRP3炎性小体复合物会裂解前体IL-1β和前体IL-18，使其转化为成熟的、具有生物活性的炎性细胞因子，供细胞外释放。同时，它还会裂解gasdermin D（GSDMD），其N端片段会在细胞膜上形成孔洞，促进细胞因子的分泌和焦亡的发生。这一级联反应受到内源性抑制剂的严密调控：包括仅含PYD结构域的蛋白（POPs），如POP1、POP2和POP4，以及仅含CARD结构域的蛋白（COPs），如INCA、Iceberg和caspase-12，它们通过竞争性破坏PYD或CARD相互作用，从而防止炎性小体的组装，限制过度炎症的发生。

在NLRP3激活的转录阶段，吞噬细胞膜上的受体接收激活因子，并且NF-κB进入细胞核上调炎症蛋白的表达，是NLRP3转录激活的关键步骤。Z20通过靶向和结合TLR4/MD-2，抑制炎症因子的分泌和炎症反应，从而有效减少LPS诱导的器官损伤，并提高败血症小鼠模型的存活率。T5342126是一种新型的小分子TLR4抑制剂，通过靶向和结合TLR4，防止TLR4/MD-2复合物的形成，抑制TLR4活性，并有效增强吗啡的镇痛效果。姜黄素结合MD-2分子的疏水性口袋，阻碍TLR4/MD-2复合物的形成，下调NF-κB的激活。E5564可以抑制TLR4/NF-κB信号通路，减少由痛风患者针状尿酸晶体引起的巨噬细胞NF-κB激活，从而产生有效的抗炎作用。miR-233通过直接靶向IRAK1基因序列，抑制NF-κB的激活，从而产生抗炎效果。去泛素化酶A20可以招募TNFR1并裂解其上的Lys-63连接的泛素链，导致其去泛素化和失活，从而抑制NF-κB的激活。BAY-117082选择性且不可逆地抑制IKK活性，在鼠模型中显示出显著的抗炎活性。硼替佐米可以抑制IκB亚基的泛素化，下调NF-κB活性，减少肺腺癌小鼠的肿瘤体积，并且临床研究已证实其对多发性骨髓瘤患者的生存率有显著改善。

NLRP3/ASC/caspase-1复合物的形成可以通过竞争性结合POPs和COPs，以及通过防止蛋白去泛素化、磷酸化等激活作用来抑制，从而达到抗炎效果。VX-765和Ac-YVAD-cmk都是选择性caspase-1的抑制剂。实验证据表明，VX-765可以显著抑制多药诱导的NLRP3炎性小体的激活和细胞死亡。Ac-YVAD-cmk通过这一通路改善中风小鼠的认知功能并恢复海马体体积。b-AP15通过靶向去泛素化酶UCH37和USP14亚型，抑制LPS诱导的IL-1β分泌，减少由尼格瑞辛引起的细胞死亡。类似地，WP1130靶向四个去泛素化酶亚型，表现出与b-AP15相似的活性。研究表明，它们可以通过防止caspase-1的p10亚基裂解，抑制caspase-1通路，从而阻碍复合物的形成。胆汁酸受体（TGR5）激动剂如桦木酸、INT-777和LCA可以通过上调TGR5/cAMP/PKA通路激活PKA激酶。这一过程会在该通路中引入一个磷酸基团，从而失活NLRP3，发挥抗炎作用。MCC950通过药物亲和性、靶点稳定性等实验被证实能够靶向NLRP3蛋白的NACHT结构域中的一个小型区域，即Walker B区域，诱导其构象变化，从而抑制NLRP3活性。它对由LPS、结核分枝杆菌等病原体引起的炎症表现出显著的抑制作用。

NLRP3炎性小体的非经典激活通路的调控同样重要。如图2所示，NLRP3的激活可通过多种通路进行，包括通过细胞膜上的Toll样受体（TLR）、肿瘤坏死因子受体（TNFR）或白细胞介素-1受体（IL-1R）等细胞膜受体触发的信号1（也称为“触发”信号），该信号在转录水平和后翻译水平上诱导NLRP3自身或IL-1家族前体细胞因子的“触发”状态。随后，信号2可以触发NLRP3的激活。信号2可能涉及多种激活剂，包括通过诱导细胞内钾离子外流的刺激物，如孔形成毒素（例如尼格瑞辛或LukAB）、淀粉样蛋白、离子通道和溶酶体破坏剂。此外，还存在不依赖钾离子的激活剂，它们似乎通过线粒体或线粒体衍生的激活物起作用，如氧化的线粒体DNA或心磷脂。通过目前未知的分子步骤，无论是钾离子依赖性还是非依赖性的刺激物，都会汇聚于NLRP3，促进其激活，涉及构象变化，使NLRP3能够与ASC结合，随后与caspase-1结合。这可能通过两个并行的通路进行，并可能涉及适配蛋白NEK7。在完全组装的炎性小体中，caspase-1会裂解IL-1家族细胞因子以及如GSDMD等其他底物。特别是其裂解形式，GSDMD会在细胞膜上形成孔洞，从而破坏细胞内外的稳态，导致细胞肿胀、破裂，以及细胞内容物和炎性细胞因子如白细胞介素（IL）-1β和IL-18的释放，造成坏死和强烈的炎症反应。

在肾病中，NLRP3炎性小体的激活因素同样复杂。例如，在高尿酸血症的情况下，当人类近端肾小管上皮细胞被尿酸刺激时，NLRP3的表达和IL-1β的激活显著增加。同样，当人类系膜细胞被高葡萄糖刺激时，NLRP3、caspase-1和IL-1β的表达会随时间推移而增加。除了动物实验和体外研究，NLRP3炎性小体在人类肾病的发生和发展中也起着关键作用。在包括IgA肾病、狼疮性肾炎、膜性肾病、高血压性肾病和继发性局灶节段性肾小球硬化症的人类肾活检组织中，NLRP3 mRNA的表达显著增加，与肾功能损害呈正相关，表明NLRP3可能在CKD的发病机制中起作用。在狼疮性肾炎患者中，NLRP3的表达与尿蛋白水平的增加和肾功能的下降密切相关。NLRP3的激活与肾小管间质损伤有关，例如在肾小管间质损伤模型中，肾小管细胞中NLRP3、ASC和caspase-1的表达显著增加，并伴随成熟IL-1β的分泌，导致肾小管间质损伤的显著加重。这表明NLRP3在肾小管间质损伤中起关键作用。

在肾病的治疗中，NLRP3炎性小体成为研究的重要靶点。当前治疗肾病的方法主要依赖于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）或血管紧张素II受体阻断剂（ARBs）来抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。尽管这些药物能有效延缓疾病进展，但它们无法逆转或消除已建立的肾损伤。因此，越来越多的研究聚焦于NLRP3炎性小体作为治疗节点的潜力，试图通过靶向上游激活因子和下游效应分子，找到不仅能够阻止，甚至可能逆转肾病的干预措施。例如，多种药物通过抑制NF-κB信号通路，减轻糖尿病肾病的肾损伤。甘草黄酮（Liquiritigenin）通过同时抑制NF-κB和NLRP3炎性小体通路，减轻高葡萄糖（HG）引起的细胞外基质积累、氧化应激和炎症。黄葵胶囊通过阻断TLR4/NF-κB信号轴，减少肾小管上皮细胞的上皮-间质转化（EMT）。胰岛素增敏剂吡格列酮通过下调晚期糖基化终产物（AGEs）、其受体RAGE和NF-κB，从而抑制NLRP3的激活和下游促炎介质。菲辛（Fisetin）通过靶向受体相互作用蛋白激酶3（RIP3）介导的炎性信号，抑制NF-κB的激活并改善胰岛素抵抗。药理学阻断腺苷A3受体可减少NF-κB的核转位，并抑制糖尿病大鼠肾小管上皮细胞中的caspase-1激活。血栓调节素结构域1（THBD1）通过抑制NF-κB/NLRP3激活、抑制Nrf2活性并减少足细胞自噬，对DN相关的肾损伤具有保护作用。这些研究共同强调了NF-κB作为主要调控节点的重要性，其靶向抑制可能成为一种强大的间接策略，以抑制NLRP3炎性小体的激活。

通过抑制ROS的产生，阿普基林（apocynin）抑制ROS的产生，从而减轻NLRP3的激活。在DN大鼠模型中，阿普基林干预与XIAP表达的减少相关，这与NLRP3水平的降低相平行，提示XIAP可能参与ROS介导的NLRP3炎性小体激活。红ox敏感的转录因子Nrf2是ROS稳态的重要内源性调节因子；米诺环素和姜黄素通过调节Nrf2活性，表现出肾保护作用。多种草药提取物，包括黄酮类化合物、姜黄素、藏红花素、肉桂和大蒜提取物，通过抑制ROS生成、缓解氧化应激或增强胰岛素敏感性，抑制NLRP3炎性小体的激活。雷帕霉素激活自噬，减少ROS积累，并保护足细胞。Optineurin通过增强线粒体自噬并减少线粒体ROS（mtROS）生成，抑制NLRP3的激活。总黄芪提取物（TEA）通过阻断ROS–ERK1/2–NLRP3轴中的ERK1/2信号，抑制NLRP3的激活。目前关于ROS抑制剂的研究主要集中在传统草药化合物上；深入的机制解析和全面的药理毒理学分析对于加速其临床转化至关重要。靶向NLRP3炎性小体活性：米诺环素通过沉默NLRP3或ASC基因表达或通过抑制caspase-1活性，减轻NLRP3炎性小体的激活。沉默TXNIP可增强抗氧化因子的表达，并抑制高葡萄糖诱导的NLRP3炎性小体激活和足细胞损伤。格列本脲、维拉帕米和沙利度胺可抑制高葡萄糖诱导的TXNIP上调和后续的NLRP3炎性小体组装。遗传性NLRP3沉默可减少TXNIP和NADPH氧化酶4（NOX4）的表达，增强超氧化物歧化酶（SOD）的产生，并减轻IL-1β和IL-18的表达。NLRP3沉默可进一步抑制ROS生成和TGF-β1诱导的上皮-间质转化（EMT），恢复足细胞自噬，并减轻高葡萄糖诱导的足细胞损伤。Li Fang等发现，牛磺酸（TUDCA）通过增强内质网应激适应并减少蛋白尿诱导的NLRP3激活，从而改善DN的肾功能。MCC950是一种高度选择性的NLRP3抑制剂，它特异性阻断caspase-1依赖的NLRP3激活和IL-1β分泌，而不干扰TLR信号或炎性小体组装的触发阶段；它改善肾功能，减少系膜扩张和基底膜纤维化，并减轻肾小管扩张，这些效果独立于体重或血糖变化。IL-22可抑制NLRP3的激活，减少蛋白尿并减轻肾纤维化。遗传性TLR4缺失通过抑制NLRP3炎性小体，减轻高葡萄糖诱导的足细胞损伤和肾损伤。在巨噬细胞中，调节发育和DNA损伤反应1（REDD1）部分定位于线粒体，通过ROS生成和可能通过NF-κB依赖的机制促进NLRP3的激活。Faustine Pasto等发现，REDD1在巨噬细胞与脂肪细胞共培养时，减少NLRP3表达、IL-1β分泌和胰岛素抵抗。总体而言，抑制NLRP3炎性小体的激活可显著减轻肾组织损伤，并部分恢复肾功能；然而，目前在肾病中具有临床应用价值、组织特异性的NLRP3靶向治疗药物仍较为有限，亟需进一步开发。

在NLRP3炎性小体激活的下游，直接靶向效应细胞因子—尤其是IL-1β和IL-18—提供了一种互补的治疗策略。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了若干IL-1β拮抗剂，包括Rilonacept、Canakinumab和Anakinra，它们可降低糖化血红蛋白水平，增强胰岛素分泌，并抑制系统性炎症，尽管其药代动力学特征仍有待优化。Losartan也可抑制IL-1β表达，并部分抑制NLRP3炎性小体的激活。达格列汀（Dapagliflozin），一种SGLT2抑制剂，通过降低循环中的C反应蛋白、IL-6和TNF-α水平，减少全身性炎症。甘草黄酮化合物K（CK）通过抑制ROS介导的NLRP3激活和NF-κB/p38 MAPK信号，表现出与MCC950和VX765（一种caspase-1抑制剂）协同作用，抑制IL-1β浓度。

随着国内外研究的不断深入，焦亡已被确立为糖尿病肾病（DKD）的起始和进展中的关键贡献者。在这里，我们系统总结了参与焦亡信号的关键分子成分，包括炎性小体的组装（特别是NLRP3炎性小体），caspase家族（尤其是caspase-1/4/5/11）的激活，以及GSDMD的孔形成活性。然而，我们对焦亡如何机制性地驱动DKD病程的理解仍然不完整。每一步焦亡执行的精确分子事件，从炎性小体的触发到膜破裂，尚未完全阐明。此外，焦亡诱导的细胞死亡在DKD进展中的功能意义仍主要局限于临床前模型。因此，需要进行全面且机制性的研究，以明确焦亡和炎性小体激活在DKD中的具体作用和调控网络—这些发现可能最终揭示该糖尿病并发症的新治疗靶点。

NLRP3炎性小体在IgA肾病中的作用和机制同样显著。IgA肾病目前被认为是全球最普遍的原发性肾小球疾病，约20%–40%的患者在诊断后20年内进展至终末期肾病。其发病机制主要归因于异常糖基化的IgA1免疫复合物在系膜的沉积，以及T淋巴细胞介导的炎症反应；固有免疫机制也显著参与疾病的发生和发展。NLRP3，一种最近被识别的模式识别受体，存在于多种肾驻留细胞中，包括肾小管上皮细胞、系膜细胞和足细胞。在被外源性或内源性刺激激活后，NLRP3会与适配蛋白凋亡相关斑点样蛋白含有CARD结构域（ASC）形成NLRP3炎性小体。这一复合物激活caspase-1，进而驱动促炎细胞因子IL-18和IL-1β的成熟和分泌，从而放大局部和全身性炎症。

越来越多的证据表明，NLRP3炎性小体在多种肾病，包括IgA肾病的发病机制中起着关键作用。在IgA肾病患者的循环中，NLRP3炎性小体衍生的细胞因子，特别是IL-18和IL-1β的水平显著升高，突显了炎性小体在疾病进展中的核心作用。因此，靶向肾内NLRP3的抑制剂成为IgA肾病治疗的有前景策略。进一步的机制研究揭示，一种名为CRNDE的长非编码RNA通过促进巨噬细胞中NLRP3炎性小体的激活，加剧IgA肾病。相反，CRNDE的抑制可增强NLRP3的降解，从而减轻肾炎。临床中，IgA肾病患者的外周血单核细胞中NLRP3 mRNA表达显著增加，这与肾纤维化指数呈正相关。此外，这些患者的血清外泌体中NLRP3水平显著升高，这与蛋白尿的严重程度和Katafuchi组织学评分呈正相关，与估计肾小球滤过率（eGFR）呈负相关。重要的是，肾组织中的NLRP3炎性小体表达显著上调，并且其水平与循环外泌体中的水平密切相关。在IgA肾病肾小管间质中，NLRP3炎性小体、IL-18和单核细胞趋化因子1（MCP-1）的表达显著增加，并与蛋白尿程度、肾小管萎缩、间质炎症细胞浸润和纤维化呈正相关。NLRP3的激活通过多种相互关联的通路，包括NF-κB信号、受损的自噬、线粒体ROS（mtROS）过量产生和外泌体介导的细胞间通讯，从而导致IgA肾病的进展。关键的是，肾内固有细胞的损伤或功能障碍，包括足细胞、系膜细胞、肾小球内皮细胞和肾小管上皮细胞，与NLRP3炎性小体的激活密切相关。

天然化合物在IgA肾病中的治疗调节也展现出巨大潜力。雷公藤（Tripterygium wilfordii）广泛用于炎症和自身免疫疾病的治疗。广泛的临床、动物和体外研究确认了其显著的抗炎作用。机制上，雷公藤及其生物活性成分通过多种信号通路调节免疫细胞功能，抑制细胞因子、粘附分子和炎性介质的表达，包括NF-κB、MAPK、STAT、NLRP3炎性小体和Wnt通路。雷公藤中的二萜类化合物1和6通过抑制MAPK和NF-κB信号以及STAT3激活，减少LPS诱导的炎症，在小鼠巨噬细胞中抑制NLRP3炎性小体的组装和炎性介质如COX-2、iNOS、IL-6、IL-1β和IL-18的表达。雷公藤中的主要生物活性二萜类化合物——雷公藤内酯（Triptolide），其抗炎和免疫抑制活性是其成分中最强的。在IgA肾病大鼠模型中，雷公藤内酯显著降低血清肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）和24小时尿蛋白排泄。它还降低血清TNF-α、IL-17A、干扰素-γ（IFN-γ）和IL-4水平，减轻肾内IgA沉积，并抑制肾内IL-1β、caspase-1、IL-18的表达，这表明其肾保护作用至少部分是通过抑制NLRP3炎性小体的激活实现的。雷公藤内酯的抗炎作用还与其对NLRP3/TLR4轴的抑制有关，从而减少IL-1β和IL-18水平，限制免疫复合物沉积和系膜增殖，并改善蛋白尿。Celastrol是一种从雷公藤根皮中提取的醌甲烷三萜类化合物，具有抗炎、免疫抑制和抗肿瘤活性。它通过抑制NF-κB信号，下调NLRP3表达，并阻止caspase-1裂解，从而抑制LPS刺激的巨噬细胞中IL-1β和IL-18的产生。在IgA肾病模型中，Celastrol通过抑制Notch信号通路减轻血尿和蛋白尿。Wogonoside缓解IgA肾病大鼠的系膜增殖和基质扩展。它增加细胞质NF-κB水平，减少核NF-κB转位，并剂量依赖性降低SCr、BUN、IL-1β、TNF-α、24小时尿蛋白和红细胞计数。它还抑制核NF-κB、核/总NF-κB比率、NLRP3、ASC、前caspase-1和caspase-1的表达。Baicalin减少患有系膜增殖性肾小球肾炎大鼠的BUN、SCr和24小时尿蛋白。它降低肾重/体质量比、肾小球凋亡率和肾内NLRP3和caspase-1的mRNA和蛋白水平。Plumbagin显著减少IgA肾病大鼠的尿蛋白、SCr和BUN。它通过降低ROS和丙二醛（MDA）水平，增强超氧化物歧化酶（SOD）活性，从而减轻肾氧化应激。Plumbagin还降低血清MDA、IL-1β、IL-18和TNF-α水平，并下调肾内NLRP3、ASC、caspase-1、PI3K、Akt和NF-κB的表达。在另一项研究中，Plumbagin抑制了肾组织中的凋亡和氧化应激，降低了前IL-1β和前IL-18水平，并抑制了NLRP3/ASC/caspase-1蛋白表达。它还抑制了人系膜细胞的增殖，并下调TGF-β1、CTGF和纤维连接蛋白（FN）的表达。Geniposide剂量依赖性地减少IgA肾病小鼠的24小时尿蛋白、BUN和SCr。它减轻IgA沉积、系膜扩张和炎症细胞浸润，同时抑制肾氧化应激和炎症。Geniposide显著降低了肾NLRP3蛋白表达。值得注意的是，NLRP3敲除（KO）小鼠表现出与Geniposide治疗（100 mg/kg）相似的保护作用，而Geniposide在NLRP3 KO小鼠中未显示出额外的益处，这强烈暗示NLRP3是其主要分子靶点。Icariin，一种来自淫羊藿的黄酮类化合物，减少实验性IgA肾病大鼠的尿红细胞、蛋白尿和尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）。它减少肾IgA沉积，并抑制肾内NF-κB p65和MCP-1的蛋白表达，以及IL-4、IL-10和IL-13的mRNA水平。Icariin还降低血清IL-1β、IL-6和IL-18水平，减少TGF-β1、胶原IV（Col IV）和FN1的肾表达，并抑制NF-κB p65、TNF-α和VCAM-1的核转位。其肾保护机制涉及阻断NF-κB核转位和NLRP3炎性小体的激活，从而减少下游促炎细胞因子的产生。青蒿素，从青蒿中提取，缓解IgA肾病小鼠的肾损伤。网络药理学和分子对接分析，经实验验证，表明青蒿素通过激活Akt/Nrf2信号通路发挥治疗作用。青蒿素显著减少24小时尿蛋白和血尿，降低血清肌酐、BUN、总胆固醇和甘油三酯水平，同时增加血清白蛋白和总蛋白。它抑制肾产生IL-4和IL-17，并改善肾小球系膜基质扩展和细胞增殖，保护肾结构。机制上，青蒿素增强外泌体分泌，从而抑制NF-κB/NLRP3炎性小体激活。当与羟氯喹联合使用时，青蒿素进一步促进肾小管上皮细胞外泌体释放；这些外泌体被系膜细胞摄取后，可抑制NF-κB信号和NLRP3炎性小体活性，下调IκBα、p-p65、NLRP3、ASC、IL-1β和caspase-1的表达，最终减轻肾炎。新兴证据表明，ROS生成与NF-κB和NLRP3炎性小体的激活构成推动IgA肾病进展的核心致病轴。在IgA肾病小鼠模型中，治疗以骨碎蛋白（osthole）为代表的生物活性香豆素衍生物，可显著减轻肾损伤：它可防止蛋白尿，改善肾功能，并阻止进展性组织学病变，包括肾小球细胞增多、肾小球硬化和肾小球周围单核细胞浸润。机制上，osthole减少肾内超氧阴离子水平，并促进抗氧化转录因子Nrf2的核转位。它同时抑制肾内NF-κB和NLRP3炎性小体的激活，导致MCP-1的减少和单核细胞浸润的降低。体外实验中，osthole抑制了刺激巨噬细胞中的ROS生成和NLRP3炎性小体激活。在激活的系膜细胞中，它同样减轻ROS生成并下调MCP-1蛋白表达。这些发现表明，osthole在IgA肾病中的治疗作用主要通过靶向肾内氧化应激并中断ROS–NF-κB–NLRP3炎症级联反应实现，这使其成为一种有前景的多靶点天然药物，用于疾病修饰。

NLRP3炎性小体在狼疮性肾炎（LN）中的作用和机制同样显著。系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫疾病，其特征包括病理性自身抗体的产生、淋巴细胞过度增殖以及多个器官的炎症损伤。肾受累，表现为LN，是SLE中常见且严重的并发症，临床表现为蛋白尿、血尿、进行性肾功能障碍，甚至在晚期发展为终末期肾衰竭。LN仍然是SLE患者的主要致死原因。LN的发病机制高度复杂，涉及固有免疫和适应性免疫介导的炎症级联反应，这些反应最终导致肾组织破坏。其中，NLRP3炎性小体的激活是这一过程中的关键因素，它通过多种相互关联的通路放大局部和全身性炎症。在SLE中，含有抗DNA或抗RNA自身抗体的免疫复合物通过两种协同机制激活巨噬细胞和巨噬细胞中的NLRP3炎性小体：(i) TLR依赖的NF-κB信号上调，这会诱导炎性小体成分的表达；(ii) 线粒体ROS的产生，这提供了NLRP3组装的第二信号。这种双重激活驱动了IL-1β和IL-17的增强分泌，从而加剧系统性自身免疫和肾炎症。此外，补体成分C3a，由免疫复合物介导的补体激活产生，会刺激巨噬细胞和树突状细胞释放ATP。细胞外ATP随后与嘌呤能受体P2X7结合，触发NLRP3炎性小体组装和后续的IL-1β和IL-18成熟和分泌。这一通路进一步加剧LN中的炎症损伤，并促进疾病进展。

上述证据表明，NLRP3炎性小体的核心成分，包括NLRP3、ASC和caspase-1，是LN发病机制中的关键参与者。下面，我们将探讨激活的NLRP3炎性小体信号如何通过调节循环免疫细胞和固有肾细胞的功能，驱动肾损伤。一个核心机制涉及NLRP3炎性小体对CD4+ T细胞分化的调控，特别是Th1和Th17亚型，它们是LN中肾炎症的关键驱动因素。炎性小体主要通过caspase-1依赖的IL-1β和IL-18分泌促进Th1和Th17极化。在人类和小鼠系统中，IL-1β与TGF-β协同作用，诱导转录因子IRF4和RORγt的表达，从而促进幼稚CD4 T细胞向致病性Th17细胞分化。相反，IL-18与IL-12协同作用，驱动幼稚CD4 T细胞向Th1命运发展，其特征是IFN-γ的产生。值得注意的是，IL-18本身也会由Th1细胞分泌，形成自我放大的炎症循环。在实验性自身免疫脑脊髓炎（EAE）中，一种Th1/Th17驱动的模型，遗传性NLRP3敲除可显著减轻疾病严重程度，通过抑制Th1和Th17介导的免疫反应。进一步的机制研究来自ASC缺陷的CD4 T细胞，它们反而分泌高水平的免疫调节细胞因子IL-10。这种IL-10的激增会抑制邻近T细胞的增殖，并抑制它们产生IFN