日本麦冬寡糖通过调节肠道微生物群和代谢物对大鼠2型糖尿病的影响

《Frontiers in Pharmacology》：Effects of Ophiopogon japonicus oligosaccharides on type 2 diabetes in rats via modulation of gut microbiota and metabolites

OJO通过调节肠道菌群和代谢产物改善T2DM大鼠的血糖和脂代谢紊乱，显著降低空腹血糖、胰岛素抵抗指数，并纠正菌群结构（如增加Firmicutes/Bacteroidota比例），减少乙酸、丙酸水平，同时代谢组学显示调控了40种糖尿病相关代谢物，涉及芳香族氨基酸和胆汁酸代谢途径。

　　糖尿病作为一种全球性的慢性代谢性疾病，其发病率逐年上升，对人类健康构成了重大威胁。根据国际糖尿病联合会的数据，截至2021年底，全球20至79岁人群中，已有超过5亿人被确诊为糖尿病患者。其中，2型糖尿病（T2DM）占糖尿病总病例的约90%，是成人中最常见的糖尿病类型。T2DM的发生与遗传和环境因素密切相关，尽管已有多种药物用于治疗，但目前尚无根治方法，且现有药物常伴随副作用，影响患者的长期使用意愿。因此，探索更安全、有效的治疗手段显得尤为重要。

近年来，植物来源的活性成分因其低毒性、低副作用以及潜在的健康益处而受到广泛关注。特别是寡糖类物质，因其分子量较小、良好的水溶性和显著的生物活性，被认为是一种有前景的天然药物。在传统中药中，Ophiopogon japonicus（玉竹）的根部——Radix Ophiopogonis，被广泛用于治疗糖尿病相关症状，如口渴、多尿和体重下降。现代药理学研究表明，玉竹中的多糖成分具有显著的降血糖作用，但其分子量大、结构复杂，限制了进一步研究的深度。相比之下，寡糖因其分子量较小，可能更容易被人体吸收，并展现出更优异的生物活性。本研究聚焦于从玉竹中提取和纯化的寡糖（OJO），并探讨其对T2DM的治疗潜力及其作用机制。

为了评估OJO对T2DM的干预效果，研究采用了高脂饮食（HFD）结合链脲佐菌素（STZ）诱导的T2DM大鼠模型。该模型能够有效模拟人类T2DM的病理特征，包括胰岛素抵抗、血糖代谢紊乱以及血脂异常。研究将70只雄性Sprague-Dawley大鼠分为五组：正常对照组（CON）、T2DM模型组（MOD）、二甲双胍治疗组（MET）以及低、中、高剂量OJO干预组（L-OJO、M-OJO、H-OJO）。所有组别均接受为期四周的干预，期间监测血糖、血脂、体重变化及尿量等关键指标，以评估OJO的治疗效果。

研究结果显示，OJO在多个方面对T2DM大鼠产生了积极影响。首先，OJO显著改善了大鼠的体重状况，减轻了因糖尿病引起的体重下降。在干预四周后，高剂量OJO组的大鼠体重明显高于T2DM模型组，表明其对体重管理具有潜在作用。其次，OJO有效缓解了糖尿病相关的多尿症状，使尿量显著减少。此外，OJO显著降低了大鼠的空腹血糖（FBG）水平，并改善了葡萄糖耐量（OGTT）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），表明其在调节血糖代谢方面具有积极作用。在血脂方面，OJO显著降低了总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，同时提高了高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，进一步支持其对脂质代谢的调节作用。

除了直接的代谢改善，研究还发现OJO对肠道菌群的调节作用可能在糖尿病治疗中发挥关键作用。肠道菌群的失衡被认为是T2DM发生发展的重要因素之一，特别是Firmicutes与Bacteroidota的比值变化以及某些关键菌群的异常增殖。在T2DM模型组中，Firmicutes的丰度显著下降，而Bacteroidota的丰度显著上升，这种失衡可能与代谢紊乱密切相关。OJO干预后，Firmicutes的丰度显著增加，Bacteroidota的丰度相应减少，从而恢复了菌群的平衡。此外，OJO还调节了多个关键菌群的丰度，包括减少Lactobacillus和Prevotella的丰度，同时增加unclassified_f_Lachnospiraceae、Faecalibaculum、Christensenellaceae_R-7_group、Romboutsia和UCG-005等菌群的丰度。这些变化表明，OJO不仅改善了肠道菌群的多样性，还促进了有益菌群的生长，有助于恢复正常的代谢功能。

短链脂肪酸（SCFAs）作为肠道菌群代谢产物，对宿主代谢具有重要影响。研究发现，T2DM大鼠的SCFAs水平显著异常，其中乙酸和丙酸的水平升高，而丁酸、戊酸等SCFAs的水平下降。这可能与肠道菌群的结构变化以及代谢功能的紊乱有关。OJO干预后，乙酸和丙酸的水平显著降低，而某些其他SCFAs如异丁酸、异戊酸和戊酸的水平则有所升高。这一结果表明，OJO可能通过调节肠道菌群的代谢功能，从而改善SCFAs的平衡，进而对血糖和脂质代谢产生积极影响。

此外，研究还通过代谢组学分析探讨了OJO对大鼠血清代谢物的影响。结果表明，OJO显著调节了40种与糖尿病相关的代谢物，主要涉及芳香族氨基酸和胆汁酸的代谢通路。这些代谢物的变化与肠道菌群的丰度存在显著相关性，进一步支持了OJO通过调节肠道菌群及其代谢产物来改善糖尿病症状的假设。具体而言，OJO降低了糖尿病大鼠体内胆汁酸的异常升高，同时提高了某些关键代谢物如香豆酸和2-羟基香豆酸的水平，这些代谢物在调节胰岛素分泌、改善胰腺β细胞功能以及抑制肝糖异生等方面具有重要作用。

值得注意的是，研究还发现OJO对某些特定菌群与代谢物之间的关系具有调节作用。例如，unclassified_f_Lachnospiraceae和UCG-005等菌群与SCFAs的水平呈负相关，而这些菌群的丰度增加可能有助于降低SCFAs的异常升高，从而改善代谢状态。此外，Prevotella等菌群的丰度变化与乙酸和丙酸的水平密切相关，OJO通过减少Prevotella的丰度，可能间接降低了这些SCFAs的水平，从而改善代谢紊乱。

综上所述，OJO在改善T2DM大鼠的血糖和脂质代谢方面表现出显著的治疗效果。其作用机制可能涉及对肠道菌群的调节，通过改变菌群的结构和功能，影响SCFAs、胆汁酸以及芳香族氨基酸的代谢，从而促进代谢功能的恢复。然而，本研究仍存在一定的局限性，例如未评估OJO在停药后的长期效果，以及未通过粪菌移植或靶向代谢物干预实验验证其因果关系。因此，未来的研究需要进一步探索OJO在T2DM治疗中的具体作用机制，并评估其在人体中的应用潜力。

研究结果不仅为T2DM的治疗提供了新的思路，也为功能性食品的研发提供了科学依据。OJO作为一种具有益生元特性的天然寡糖，可能在预防和治疗T2DM方面具有广阔的应用前景。通过调节肠道菌群及其代谢产物，OJO可能成为一种更安全、更有效的治疗手段，为糖尿病患者提供新的选择。此外，本研究也为进一步探索植物来源的寡糖在代谢性疾病中的作用机制奠定了基础，有助于推动相关领域的研究进展。