综述：晚期肝细胞癌患者二线治疗的疗效与安全性比较：一项随机对照试验的系统评价和网络荟萃分析

《Frontiers in Pharmacology》：Comparative efficacy and safety of second-line therapies for patients with advanced hepatocellular carcinoma: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials

晚期肝细胞癌患者二线治疗药物（包括Pembrolizumab、Ramucirumab、Apatinib等）的疗效与安全性网络Meta分析显示，Pembrolizumab和Ramucirumab在生存率（OS）和安全性方面表现最优，Apatinib在疾病控制率（DCR）最突出。研究纳入18项随机对照试验（6,910例患者），通过Bayesian随机效应模型评估各药物OS、PFS、ORR及AEs发生率，发现免疫检查点抑制剂与靶向抗血管生成药物各有优势，需综合考虑疗效与耐受性。

　　肝细胞癌（HCC）是一种起源于肝细胞的恶性肿瘤，它在全球范围内对肝脏健康构成了重大威胁。随着HCC发病率的上升，尤其是慢性乙型肝炎和丙型肝炎感染、代谢综合征以及酒精相关肝病等因素的影响，该疾病的治疗需求也在不断增长。对于晚期或无法手术切除的HCC患者，现有的治疗方案往往有限，且在疗效和安全性方面存在显著差异。因此，确定第二线治疗的最佳选择变得尤为关键，以期为患者提供更有效的生存获益并减少治疗相关的不良反应。

在第一线治疗失败后，许多患者仍面临疾病进展或无法耐受治疗的风险，这使得第二线治疗的选择尤为复杂。近年来，第二线治疗策略，包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、免疫检查点抑制剂（ICIs）和其他靶向药物，已成为提高晚期HCC患者生存率和生活质量的重要手段。这些药物通过不同的机制发挥作用，如TKIs通过抑制关键的信号通路来阻止肿瘤生长、血管生成和转移，而ICIs则通过激活免疫系统来增强抗肿瘤免疫反应。

为了更全面地评估这些第二线治疗药物的相对疗效和安全性，本研究进行了一项网络荟萃分析（NMA），综合分析了18项随机对照试验（RCTs），共纳入6910名患者。NMA的优势在于它能够整合多个治疗方案的证据，无论是否存在直接的头对头比较，从而为临床决策提供更丰富的信息。通过使用贝叶斯随机效应模型，本研究对各项关键疗效指标进行了分析，包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），同时对不良事件（AEs）的发生率进行了评估。

研究结果显示，Ramucirumab、Regorafenib和Pembrolizumab在提高OS方面表现出显著优势，分别提高了2.79个月、2.80个月和2.75个月。这些药物在延长患者生存期方面具有重要价值。在PFS方面，Apatinib、Cabozantinib和Regorafenib表现出最佳效果，分别提高了3.08个月、2.65个月和1.60个月。这些药物在控制疾病进展方面也显示出积极的意义。此外，Pembrolizumab、Cabozantinib和Apatinib在提高ORR方面效果最佳，而Apatinib、Cabozantinib和Regorafenib则在改善DCR方面表现突出。

在安全性方面，控制组（通常为安慰剂或标准护理）显示出最低的不良事件发生率，而Pembrolizumab和Ramucirumab则在减少严重不良事件（≥3级AEs）方面表现出相对较好的安全性。这些药物在延长生存期的同时，减少了治疗带来的不良反应，从而为患者提供了更平衡的治疗选择。相比之下，Cabozantinib在严重不良事件的发生率上较高，可能对部分患者造成较大的治疗负担。

本研究还对纳入试验的偏倚风险进行了评估，结果显示大部分试验具有较低的偏倚风险，少数试验存在一定的偏倚问题，但总体上不影响主要结论的可靠性。通过使用节点分裂方法和SIDE测试，研究者确认了网络荟萃分析结果的一致性，进一步支持了主要结论的稳健性。此外，通过Egger检验，研究者评估了发表偏倚的可能性，结果显示没有显著的小研究效应，表明结果的可靠性较高。

研究还指出，患者群体的异质性是影响治疗效果和安全性的重要因素。大多数试验纳入的患者具有较好的肝功能（Child-Pugh A或A5/A6），而少数试验则包括了肝功能较差的Child-Pugh B患者。这种异质性可能影响药物代谢、毒性反应以及总体预后。因此，在解读研究结果和应用于临床实践时，需考虑到患者的肝功能状态和基础疾病的不同。

从治疗机制的角度来看，Ramucirumab通过抑制血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）来直接阻断肿瘤的血管生成，从而减缓肿瘤的生长和扩散。Regorafenib则通过抑制多种信号通路，包括VEGFR、FGFR和PDGFR，发挥广泛的抗肿瘤作用。Pembrolizumab作为一种免疫检查点抑制剂，通过阻断PD-1信号通路，增强T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，从而实现肿瘤的显著缩小和长期生存获益。Apatinib和Cabozantinib则因其对VEGFR-2的特异性抑制而表现出较强的抗血管生成能力，有助于控制肿瘤的进展。

研究还发现，ORR和DCR的排名与OS和PFS的排名存在差异，这反映了不同治疗方案在肿瘤反应和疾病控制方面的不同作用机制。ORR主要反映肿瘤的直接缩小和治疗的即时反应，而DCR则涵盖了肿瘤缩小和疾病稳定的不同方面，体现了治疗对疾病进展的长期控制能力。这种差异强调了在评估治疗效果时，应采用多维度的指标，以全面了解治疗对患者的具体影响。

在安全性方面，Pembrolizumab和Ramucirumab表现出较好的耐受性，其严重不良事件的发生率较低，这使其成为晚期HCC患者的优选方案。而Cabozantinib由于其广泛的信号通路抑制作用，可能导致更多的不良反应，如高血压、手足皮肤反应、疲劳和胃肠道毒性等，从而影响患者的治疗依从性和生活质量。

本研究的结果对临床实践具有重要的指导意义。对于晚期或无法手术切除的HCC患者，Pembrolizumab和Ramucirumab在提高生存率和减少不良反应方面表现出最佳的平衡。这些药物的使用不仅有助于延长患者的生存期，还能有效控制疾病进展，同时减少治疗带来的副作用。因此，这些药物应被优先考虑作为第二线治疗的选择，特别是在需要平衡治疗效果与患者耐受性的临床场景中。

此外，研究还指出，不同地区的治疗模式和药物可及性可能影响第二线治疗的选择。例如，在西方国家，Cabozantinib和Regorafenib仍被广泛使用，而在亚洲地区，Apatinib因其价格优势和广泛可及性而被频繁采用。这些地区差异提示，尽管Pembrolizumab和Ramucirumab在本研究中表现出更优的疗效和安全性，但在实际应用中，还需结合患者的个体情况、治疗历史和当地医疗资源进行综合考量。

本研究的局限性包括：首先，尽管研究者通过严格的纳入和排除标准尽量减少异质性，但不同试验中患者的人口学特征、肝功能状态、治疗方案和随访时间仍可能存在差异，这可能影响结果的解释和推广。其次，研究主要关注单药治疗，而现代临床实践中，联合治疗方案正逐渐成为主流。因此，未来的研究应探索更优化的联合治疗策略，以进一步提高治疗效果。此外，由于本研究基于试验级别的数据，无法深入分析患者个体的肿瘤分期、生物标志物特征和治疗耐受性差异，这些因素可能对治疗反应产生重要影响。因此，未来的网络荟萃分析应纳入更多患者层面的数据，以更全面地评估治疗效果和安全性。

总体而言，本研究为晚期HCC患者的第二线治疗提供了重要的证据支持，强调了Pembrolizumab和Ramucirumab在疗效和安全性方面的综合优势。这些药物不仅能够显著延长患者的生存期，还能有效控制疾病进展，同时减少治疗相关的不良反应。因此，它们可以被视为晚期HCC患者的优选治疗方案。然而，临床实践中仍需根据患者的具体情况，结合治疗历史和当地医疗资源，制定个体化的治疗策略。未来的研究应进一步探索这些药物在不同亚人群中的疗效差异，并评估联合治疗方案的潜在优势，以期为晚期HCC患者提供更加精准和个性化的治疗选择。