黄体酮水平对卵泡长期体外受精（IVF）方案中HCG触发日临床影响的探讨

《Frontiers in Endocrinology》：Clinical impact of progesterone levels on HCG trigger day in a follicular long-term IVF protocol

研究评估了HCG触发日孕酮（P4）水平对新鲜胚胎移植临床结局的影响，发现囊胚移植中P4≥1.0 ng/mL显著降低临床妊娠率（OR:0.54）和持续妊娠率（OR:0.68），而分裂期胚胎移植未发现显著关联。曲线拟合显示囊胚移植的CPR呈抛物线下降，OPR呈倒U型变化，最佳P4阈值确定为1.0 ng/mL。

　　本研究探讨了在辅助生殖技术（ART）中，卵泡晚期黄体生成素（P4）水平在人绒毛膜促性腺激素（HCG）触发日对临床妊娠结局的影响。研究结果表明，P4水平与临床妊娠率（CPR）和持续妊娠率（OPR）之间存在显著的非线性关系，特别是在胚胎移植为囊胚的情况下，这种影响更为明显。这一发现对于优化临床操作策略、减少不必要的胚胎冷冻以及提高妊娠成功率具有重要意义。

### 背景与意义

在正常的生理条件下，黄体生成素（P4）的水平会在排卵后逐渐升高，促使子宫内膜从增殖期过渡到分泌期，从而为胚胎着床创造适宜的环境。然而，在辅助生殖技术中，尤其是涉及促排卵药物使用和控制性卵巢刺激（COH）的周期中，P4水平可能会在排卵前就出现升高。这种提前升高的P4水平被认为可能影响卵子和胚胎的质量，进而影响妊娠结局。尽管已有研究指出，HCG触发日的P4水平与妊娠率存在一定的负相关，但目前尚无统一的P4水平阈值标准，特别是在不同类型的胚胎移植（如囊胚移植与分裂期胚胎移植）中，P4的影响可能存在差异。

本研究通过回顾性分析889个新鲜周期的体外受精（IVF）和单精子显微注射（ICSI）数据，聚焦于HCG触发日的P4水平对临床妊娠结局的具体影响。研究特别关注了两种主要的胚胎移植方式：分裂期胚胎（CSE）移植和囊胚移植。研究的目的是评估P4水平在HCG触发日对这两种移植方式的妊娠率是否具有显著影响，并尝试确定是否存在一个临界值，使得P4水平对妊娠率的影响发生变化。

### 方法与数据处理

本研究采用回顾性单中心队列分析的方法，纳入了2016年12月至2024年7月期间在焦作市妇幼保健医院生殖医学中心接受IVF或ICSI治疗的患者。所有纳入的周期均使用了长方案的促排卵治疗，并且只进行了单个高质量分裂期胚胎或囊胚的移植。研究排除了存在染色体异常、子宫结构异常、子宫腔内粘连、子宫内膜息肉、输卵管积水或其他可能影响胚胎移植的疾病患者。此外，对于HCG触发日P4水平超过2.5 ng/mL的患者，研究者采取了全胚胎冷冻策略，因此本研究仅分析了P4水平在2.5 ng/mL以下的周期。

在数据收集过程中，研究者通过电化学发光法（ECL）在Roche Cobas 6000系统上测量了HCG触发日的P4水平，确保了样本采集时间的一致性，以减少测量误差。同时，研究者对所有数据进行了常规的内部质量控制，并在必要时进行校准，特别是在检测结果超出正常范围或使用新的试剂批次时。

为了评估P4水平对妊娠结局的影响，研究者采用了多种统计分析方法，包括单变量和多变量逻辑回归分析、阈值效应分析以及曲线拟合。这些方法帮助研究者更全面地理解P4水平与妊娠率之间的复杂关系，特别是是否存在非线性或临界值效应。研究还特别关注了不同胚胎类型（CSE与囊胚）之间的差异，以揭示P4水平对不同类型胚胎移植的影响是否存在显著不同。

### 结果分析

研究结果显示，P4水平与临床妊娠率（CPR）和持续妊娠率（OPR）之间存在显著的非线性关系，特别是在囊胚移植的情况下。具体而言，CPR与P4水平之间呈现出抛物线型关系，P4水平较低时，CPR逐渐下降，而当P4水平达到或超过1.0 ng/mL时，CPR迅速下降。相比之下，OPR与P4水平之间的关系则呈现出反U型曲线，即随着P4水平的升高，OPR先增加后下降。在P4水平达到1.0 ng/mL时，OPR达到峰值，随后随着P4水平的进一步升高，OPR显著下降。

在分裂期胚胎移植的情况下，研究者并未发现P4水平与CPR或OPR之间存在显著关联。相反，OPR与P4水平之间呈现出线性关系，即随着P4水平的升高，OPR也相应增加。这表明，在分裂期胚胎移植中，P4水平对妊娠结局的影响可能较为有限，或者其影响机制与囊胚移植存在差异。

此外，研究者还通过曲线拟合和阈值效应分析，进一步验证了这些非线性关系。这些分析方法不仅帮助研究者更准确地描绘出P4水平与妊娠率之间的关系曲线，还揭示了P4水平在特定临界值（如1.0 ng/mL）时对妊娠率的影响发生了显著变化。这提示临床医生在进行胚胎移植时，可能需要特别关注HCG触发日的P4水平，尤其是在进行囊胚移植的情况下。

### 临床意义与讨论

本研究的结果对于辅助生殖技术的临床实践具有重要的指导意义。首先，它明确了在囊胚移植中，HCG触发日的P4水平对妊娠率具有显著影响，尤其是在P4水平超过1.0 ng/mL时，妊娠率会迅速下降。这一发现有助于医生在决定是否进行囊胚移植时，更精准地评估患者的黄体生成素水平，从而优化胚胎移植策略。

其次，研究还揭示了P4水平对不同类型胚胎移植的敏感性存在差异。囊胚移植对P4水平的敏感性更高，而分裂期胚胎移植则相对不敏感。这一差异可能与胚胎发育阶段的不同有关。囊胚移植通常在取卵后第5天进行，此时子宫内膜正处于分泌期，P4水平的升高可能会影响内膜的容受性，从而降低着床成功率。而分裂期胚胎移植则通常在取卵后第3天进行，此时子宫内膜仍处于增殖期，P4水平的升高可能对内膜的影响较小。

此外，研究者还探讨了P4水平升高的可能机制。已有研究表明，P4水平的升高可能会影响内膜的基因表达和表观遗传修饰，从而影响内膜的免疫耐受性和着床窗口。具体而言，P4水平的升高可能会干扰自然杀伤细胞（NK细胞）介导的细胞毒性通路，降低内膜对胚胎的接受能力。然而，这一机制在分裂期胚胎移植中似乎并不显著，这可能与胚胎移植时间的选择有关。

研究者还指出，尽管已有多个研究关注P4水平对妊娠率的影响，但不同研究之间的结论存在较大差异。这可能与研究样本量、促排卵方案、胚胎类型以及P4检测方法的不同有关。例如，一些研究认为P4水平超过1.5 ng/mL时会显著降低妊娠率，而另一些研究则认为P4水平超过1.0 ng/mL时才开始产生显著影响。因此，本研究通过统一的样本选择标准和标准化的P4检测方法，为未来的研究提供了更可靠的参考。

### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究的发现具有重要的临床意义，但研究也存在一定的局限性。首先，由于是回顾性研究，可能存在一定的选择偏倚。虽然研究者通过严格的纳入和排除标准减少了这种偏倚，但无法完全避免。其次，本研究仅分析了使用长方案促排卵的周期，因此其结论可能不适用于其他促排卵方案，如短方案或微刺激方案。未来的研究可以进一步探索不同促排卵方案对P4水平与妊娠率关系的影响。

此外，本研究的样本量较大（889个周期），但研究者仍然建议通过高质量的随机对照试验来进一步验证这些发现。随机对照试验能够更有效地控制混杂因素，从而提供更准确的因果关系证据。同时，研究者还建议未来的研究可以结合分子生物学技术，如基因表达分析和表观遗传修饰研究，以更深入地揭示P4水平对内膜容受性的影响机制。

### 结论

综上所述，本研究发现HCG触发日的P4水平对不同类型的胚胎移植具有不同的影响。在囊胚移植中，P4水平的升高会显著降低临床妊娠率和持续妊娠率，特别是在P4水平超过1.0 ng/mL时，这种影响更加明显。而在分裂期胚胎移植中，P4水平对妊娠率的影响较小，甚至不存在显著的负相关。因此，研究建议在进行囊胚移植时，应更加关注HCG触发日的P4水平，并考虑在P4水平较高时采取适当的干预措施，如延迟移植或调整促排卵方案。

这一研究结果不仅为临床医生提供了重要的参考，也为未来的辅助生殖技术优化提供了理论依据。通过更精准地控制HCG触发日的P4水平，可以提高囊胚移植的成功率，减少不必要的胚胎冷冻，从而提升整体的妊娠成功率。此外，研究还强调了不同胚胎移植方式对P4水平的敏感性存在差异，这提示在临床实践中，应根据患者的具体情况和胚胎类型，制定个性化的促排卵和胚胎移植策略。

未来的研究可以进一步探讨P4水平与其他生殖内分泌指标（如雌二醇、促卵泡激素等）之间的相互作用，以及这些指标如何共同影响妊娠结局。同时，研究者还可以结合更先进的分子生物学技术，深入分析P4水平对内膜容受性的影响机制，从而为辅助生殖技术的优化提供更坚实的科学基础。此外，研究者还可以探索P4水平与患者年龄、BMI、不孕原因等变量之间的交互作用，以更全面地理解其对妊娠率的影响。

总之，本研究通过系统分析HCG触发日的P4水平对不同胚胎移植方式的影响，揭示了P4水平在辅助生殖技术中的重要作用。研究结果不仅有助于提高临床妊娠成功率，也为未来的生殖医学研究提供了新的思路和方向。