综述：脂蛋白(a)在心血管疾病中的作用及新兴治疗策略

《Cardiovascular Drugs and Therapy》：Lipoprotein(a) in Cardiovascular Diseases and Emerging Therapeutic Strategies

本综述系统阐述了脂蛋白(a)[Lp(a)]作为遗传决定的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)独立危险因素的最新进展。文章聚焦Lp(a)的结构、病理生理机制及其在ASCVD、主动脉瓣狭窄等疾病中的流行病学证据，重点评述了靶向Lp(a)的新兴疗法（如Pelacarsen、Olpasiran等反义寡核苷酸/小干扰RNA），并探讨了其个体化心血管防治的应用前景，为临床实践提供了重要参考。

　　

脂蛋白(a)的结构与水平

脂蛋白是血液中运输胆固醇和甘油三酯的脂质-蛋白质复合物。脂蛋白(a)[Lp(a)]在结构上类似于低密度脂蛋白(LDL)，但其特征是在载脂蛋白B100(apoB100)上通过二硫键共价连接了一个独特的载脂蛋白(a)[apo(a)]。apo(a)由多个三维、高度糖基化的环状结构（即kringle结构域）组成，主要包括kringle IV(KIV)和kringle V两个主要结构域。其中KIV域包含10个不同的亚型(KIV1-KIV10)，KIV2亚型通常以1到超过40个串联重复序列的形式存在。KIV2重复次数的差异导致了Lp(a)不同亚型的产生，分子量较小的亚型（10-22个KIV重复）在血浆中的浓度更高，因而具有更高的心血管风险。

Lp(a)的浓度在个体间差异巨大，范围从0.2到750 nmol/L（约合0.1-300 mg/dL）。其水平主要由遗传因素决定，基因型可解释约90%的个体间差异。成人Lp(a)水平通常在5岁前就已确立，但在没有靶向干预的情况下，其一生中保持相对稳定。Lp(a)≥50 mg/dL（125 nmol/L）通常被认为是升高水平。据估计，全球约有20-30%的人口（约20亿人）存在Lp(a)水平升高。Lp(a)水平还受到 ancestry、性别和地理区域的影响，例如黑人和南亚人群的Lp(a)浓度往往最高。

Lp(a)的病理生理学机制

大量机制学、流行病学和遗传学证据支持Lp(a)是多种心血管疾病的致病因素，包括冠状动脉疾病、外周动脉疾病、心力衰竭、主动脉瓣狭窄和缺血性卒中。Lp(a)通过促动脉粥样硬化、促炎和促血栓形成等多种机制增加心血管风险。

在摩尔浓度基础上，Lp(a)的致动脉粥样硬化能力比LDL胆固醇更强，这主要归因于其富含氧化磷脂。Lp(a)优先沉积在富含赖氨酸结合域的血管损伤部位，促进内皮粘附分子表达、巨噬细胞募集和泡沫细胞形成。Lp(a)还与破裂倾向的冠状动脉斑块（特征为坏死核心和薄纤维帽）的形成有关。除了致动脉粥样硬化，Lp(a)还通过apo(a)介导的血小板蛋白酶激活受体-1(PAR-1)的激活以及因其与纤溶酶原的结构同源性而干扰纤溶系统，从而增强动脉血栓形成。它还可能通过促进纤维蛋白沉积和积聚在易损斑块和瓣膜病变中，加速冠状动脉和外周动脉粥样硬化的进展。

降低Lp(a)水平的临床意义

鉴于Lp(a)的致动脉粥样硬化能力估计是LDL胆固醇的5-6倍，降低其浓度预计能改善Lp(a)升高的ASCVD患者的预后。目前的指南建议对所有成人进行至少一次终身Lp(a)检测，对于有家族性高胆固醇血症、早发ASCVD家族史或原因不明复发性心血管事件的患者，应进行更早的检测。

即使在缺乏明确试验数据的情况下，Lp(a)升高也具有临床可操作性。这类患者可能受益于更强化的生活方式干预、优化的降脂治疗，以及在 selected cases 中考虑脂蛋白血浆置换。他汀类药物仍然是ASCVD预防的基石，尽管它们会 paradoxically 增加Lp(a)水平。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂显示出适度的Lp(a)降低作用。阿司匹林在Lp(a)升高的个体中显示出预防益处。脂蛋白血浆置换对于 selected 高危患者仍然是一个有价值的选项。

将Lp(a)检测和治疗纳入临床实践

从实践角度看，Lp(a)测量可以纳入常规心血管风险评估。在一级预防中，Lp(a)主要作为风险增强因子，用于重新分类处于临界或中等风险的患者，并证明更早或更强化他汀治疗的合理性。在二级预防中，Lp(a)升高识别了已确诊ASCVD患者中残余的遗传风险，并支持需要积极的LDL-C降低，包括PCSK9抑制剂治疗和在难治性病例中可能的血浆置换。

关于阿司匹林用于Lp(a)升高患者的一级预防存在争议。观察性研究表明该人群可能获益更多，这可能与Lp(a)的促血栓形成特性有关。然而，鉴于出血风险增加且缺乏专门针对高Lp(a)患者的随机试验，阿司匹林已不再常规推荐用于一级预防。在临床实践中，可考虑对Lp(a)显著升高、ASCVD风险处于临界至中等且出血风险低的个体选择性使用阿司匹林，这需要经过医患共同决策。

需要将Lp(a)降低多少才能有意义地降低事件率仍不确定。孟德尔随机化研究表明，可能需要大幅度的绝对降低，约105-210 nmol/L（50-100 mg/dL）。新型研究性疗法，包括靶向RNA的药物（如pelacarsen, olpasiran, zerlasiran, lepodisiran）以及小分子抑制剂（如muvalaplin），在2期研究中显示出能够降低Lp(a)超过80-90%，同时还能降低氧化磷脂和全身性炎症，从而放大其潜在益处。

临床试验与新兴管理策略

随着对其致病作用认识的积累，Lp(a)检测和风险评估的建议近年来才被纳入临床实践。多个学会的指南均推荐进行至少一次终身Lp(a)测量。

同时，多种治疗策略已显示出降低血浆Lp(a)的能力。具有不同作用机制和药代动力学特性的多种药物类别正在研究中，靶向Lp(a)的治疗已成为心血管预防的一个重要前沿领域。

Pelacarsen (TQJ230)

Pelacarsen是一种GalNAc3偶联的反义寡核苷酸(ASO)，旨在通过皮下给药后经由去唾液酸糖蛋白受体增强肝细胞特异性摄取。在2b期试验中，Pelacarsen能剂量依赖性地显著降低Lp(a)水平，降幅从每4周20mg剂量的35%到每周20mg剂量的80%。其安全性良好，大多数不良事件为轻度或中度。

Olpasiran (AMG890), Zerlasiran (SLN360) 和 Lepodisiran (LY3819469)

这些小干扰RNA(siRNA)药物通过GalNAc偶联实现靶向肝脏递送。它们均能产生剂量依赖性的Lp(a)降低，在较高剂量下（如olpasiran 225 mg, zerlasiran 600 mg, lepodisiran 608 mg）可实现约40%至高达99%的降低。其药效学作用持久，允许较长的给药间隔（例如olpasiran可每3-6个月给药一次）。总体而言，这些疗法耐受性良好。

Muvalaplin (LY3473329)

Muvalaplin是首个口服小分子Lp(a)组装抑制剂。它选择性靶向apo(a)的kringle IV 7型和8型结构域，破坏其与载脂蛋白B(apoB)的非共价相互作用，从而阻止Lp(a)颗粒的组装。在1期和2期研究中，Muvalaplin表现出良好的耐受性和有效的Lp(a)降低作用，最高剂量（240 mg）可使完整Lp(a)降低85.8%。

Obicetrapib (TA-8995)

Obicetrapib是一种胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂。与其他CETP抑制剂不同，其极性更强，可能具有更高的结合亲和力和特异性。在临床试验中，Obicetrapib显示出强大的LDL-C降低作用（可达46%）和适度的Lp(a)降低作用（约32.5%-56.5%），同时能显著升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。其安全性良好，未出现早期CETP抑制剂（如torcetrapib）相关的脱靶效应。

CTX320

CTX320代表了一种根本性的新方法，它是一种基于CRISPR/Cas9的基因编辑疗法，旨在通过靶向编辑肝细胞中的LPA基因，永久性失活apo(a)成分。临床前研究表明，单次给药可实现持久且深度的Lp(a)降低（可达94%）。然而，其长期安全性、脱靶编辑风险等仍需在人体临床试验中验证。

结论

Lp(a)是一个遗传决定的、ASCVD的独立致病性危险因素。一系列旨在降低Lp(a)的新疗法正在开发中，包括siRNA、ASO、小分子和CRISPR/Cas9方法，它们具有独特的机制、药代动力学和临床测试阶段。关于Lp(a)检测的临床实践也在不断发展。正在进行的3期试验将评估Lp(a)降低是否能带来显著的心血管长期获益，这些研究结果对于理解Lp(a)降低在不同患者群体中的治疗价值至关重要。

在缺乏明确试验数据的情况下，鼓励临床医生积极管理Lp(a)升高患者的所有可改变风险因素，包括优化LDL-C控制、在适当时考虑阿司匹林治疗以及控制高血压、肥胖和糖尿病。检测一级亲属是明智的，有积极性的患者可被邀请参加临床试验。随着对Lp(a)认识的提高，检测范围正在扩大，尽管保险覆盖范围有限、医生教育存在差距和后勤障碍等系统性挑战依然存在，但医学界正朝着将Lp(a)测量和靶向干预作为ASCVD预防常规组成部分的未来迈进。