高葡萄糖诱导的线粒体自噬会加速类风湿关节炎患者T细胞的过早衰老

《Clinical Rheumatology》：High glucose-induced mitophagy accelerates premature aging of T cells in patients with rheumatoid arthritis

类风湿关节炎（RA）中T细胞早衰与高血糖代谢紊乱相关，研究显示高血糖通过促进琥珀酸积累、激活ZNF76琥珀化及增强DRP1介导的线粒体自噬，加速T细胞衰老并加剧RA病理。

　　

摘要

目的

过早的T细胞衰老，表现为端粒缩短和细胞周期停滞，在类风湿性关节炎（RA）的发病机制中起着关键作用。越来越多的证据表明，高葡萄糖诱导的代谢功能障碍对细胞衰老和RA的进展具有重要的调控作用。本研究探讨了高葡萄糖如何加剧T细胞衰老，为RA的发病机制提供了新的见解。

方法

从RA患者和健康对照组中分离出CD4⁺ T细胞，并将健康对照组的CD4⁺ T细胞在低糖或高糖条件下培养，分析其衰老标志物（包括端粒长度和细胞周期调控蛋白），以评估葡萄糖的依赖性影响。通过以下方法研究细胞代谢：(1) 葡萄糖摄取（2-NBDG测定），(2) 线粒体呼吸（氧气消耗率分析），以及 (3) 自噬活性（通过免疫印迹检测DRP1/PINK1/parkin蛋白水平）。机制研究采用了药理学干预（2-DG抑制糖酵解，琥珀酰磷酸盐抑制OGDH，Mdivi-1阻断DRP1）和基因操作（DRP1敲低和过表达），以明确葡萄糖代谢和DRP1介导的自噬在T细胞衰老中的作用。

结果

RA来源的CD4⁺ T细胞表现出葡萄糖摄取增加和线粒体功能障碍。增强的自噬加速了RA中的T细胞衰老。从机制上讲，高葡萄糖促进了琥珀酸的积累，这是一种关键的TCA循环代谢物，导致锌指蛋白76（ZNF76）的琥珀酰化。这激活了ZNF76，上调了DRP1介导的自噬，从而推动了T细胞衰老。因此，靶向葡萄糖摄取和自噬可能逆转T细胞功能障碍并减轻RA的严重程度。

结论

高葡萄糖诱导的增强自噬是RA中T细胞过早衰老的一种细胞自主机制，为疾病管理提供了新的治疗途径。

关键点 • 葡萄糖代谢紊乱是T细胞衰老和RA发病机制的关键驱动因素。 • 高葡萄糖暴露会触发代谢重编程，导致琥珀酸积累。 • 琥珀酸的积累会诱导ZNF76的琥珀酰化，并增强DRP1依赖的自噬——这一现象在RA患者的CD4+ T细胞中持续观察到。 • DRP1依赖的自噬驱动RA中的T细胞衰老。