综述：表观遗传调控与药物增强剂：丁酸盐在调控蛋白质翻译后修饰和优化治疗递送中的双重作用

《Cell Communication and Signaling》：Epigenetic orchestrator and drug enhancer: dual roles of butyrate in regulating post-translational modification and optimizing therapeutic delivery

本综述系统阐述了肠道微生物代谢产物丁酸盐作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，通过调控蛋白质翻译后修饰（PTM）（包括乙酰化（Kac）、丁酰化（Kbu）、巴豆酰化（Kcr）和泛素化）在表观遗传调控中的核心作用。同时，文章创新性地探讨了利用丁酸盐转运体（如MCT1/SMCTs）开发丁酸盐修饰药物（如BU-NP@INS、BU-NP@Sor）以增强口服生物利用度和靶向治疗的策略，为代谢性疾病、癌症等提供了新的治疗思路。

　　

表观遗传调控与药物增强剂：丁酸盐的双重角色

丁酸盐，一种由肠道微生物群产生的四碳短链脂肪酸（SCFA），因其多样的生理益处而被广泛认知。作为天然的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，它关键性地调控着多种蛋白质翻译后修饰（PTM）。同时，介导丁酸盐吸收的内源性转运系统为开发具有更高生物利用度和组织靶向性的丁酸盐修饰药物提供了一个充满前景的平台。

丁酸盐的生产与代谢

在人类结肠中，丁酸盐的生产主要由厚壁菌门微生物介导，关键贡献菌属包括粪杆菌属（Faecalibacterium）、罗氏菌属（Roseburia）等。丁酸盐可通过丙酮酸、戊二酸、4-氨基丁酸和赖氨酸四种主要代谢途径生成，这些途径汇聚于中心代谢中间体巴豆酰辅酶A（Crotonyl-CoA）。在从肠腔到门静脉血液的运输过程中，丁酸盐的比例显著下降，表明其吸收主要发生在结肠，其次是肝脏，然后被外周组织进一步吸收。结肠细胞主要通过线粒体β-氧化将丁酸盐作为其主要能量底物进行利用。

连接丁酸盐与蛋白质翻译后修饰

丁酸盐的代谢中间体与多种蛋白质翻译后修饰密切相关。短链酰基辅酶A合成酶（ACSS）催化丁酸盐活化为丁酰辅酶A（Butyryl-CoA），后者是组蛋白丁酰化修饰的直接供体。在β-氧化途径中，短链酰基辅酶A脱氢酶（SCAD, ACADS）催化丁酰辅酶A氧化转化为巴豆酰辅酶A，这是蛋白质巴豆酰化的必需底物。丁酸盐最终产生两分子乙酰辅酶A（Acetyl-CoA），其浓度直接影响蛋白质乙酰化水平。此外，作为HDAC抑制剂，丁酸盐通过阻断去乙酰化酶活性来维持特定的蛋白质PTM。

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  乙酰化（Acetylation）
  丁酸盐通过选择性抑制HDAC1、2、3、4和8来上调乙酰化水平。例如，在CD8⁺ T细胞中，0.7 mM丁酸盐通过抑制HDAC3/8，提高了Tbx21启动子区域的H3K27ac水平，从而缓解了CD8⁺ T细胞的耗竭。
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  丁酰化（Butyrylation）
  丁酸盐直接作为酰基供体，通过酰基转移酶如CBP/p300和Gcn5促进组蛋白（如H3K9bu）和非组蛋白（如p53）的丁酰化。在糖尿病肾病（DKD）小鼠模型中，钠丁酸盐（NaBu）能恢复降低的组蛋白丁酰化水平。
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  巴豆酰化（Crotonylation）
  丁酸盐通过代谢转化为巴豆酰辅酶A并提供底物，以及抑制HDAC2/3减少去巴豆酰化，从而促进蛋白质巴豆酰化。NaBu处理可上调正常和胰腺癌细胞系中的Pan-Kcr表达。
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  泛素化（Ubiquitination）
  丁酸盐通过干扰泛素-蛋白酶体系统来调节多聚泛素化和蛋白质稳定性。例如，NaBu可抑制泛素特异性蛋白酶5（USP5），从而增强铁死亡调节因子GPX4的泛素化降解。

连接丁酸盐与药物优化

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  丁酸盐修饰的药物递送
  丁酸盐在肠道中的吸收主要依赖于单羧酸转运蛋白（MCTs，如MCT1）和钠耦合单羧酸协同转运蛋白（SMCTs）。利用MCT1的高表达，丁酸盐可作为天然配体用于靶向药物递送。丁酸盐功能化的聚乙二醇纳米颗粒（Bu-PEG NPs）能通过MCT1介导的内吞作用增强细胞摄取和跨上皮转运。负载胰岛素（BU-NP@INS）、司美格鲁肽（BU-NP@Sema）或索拉非尼（BU-NP@Sor）的Bu-PEG NPs显著增强了这些药物的口服生物利用度和治疗效果。白藜芦醇丁酸酯（RBE）等酯类衍生物也显示出比游离白藜芦醇更优的活性和稳定性。
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  丁酸盐相关的药物修饰与联合疗法
  为了克服丁酸盐半衰期短、有异味等缺点，研究人员开发了多种结构修饰和制剂策略。丁酰化淀粉（HAMSB）可作为结肠靶向递送载体。N-(1-氨基甲酰-2-苯基-乙基)丁酰胺（FBA）和三丁酸甘油酯（TB）是丁酸盐的前体药物，具有更优的药代动力学特性。脂质体包封和丁酸基纳米颗粒（BNP）等制剂策略提高了丁酸盐的稳定性和靶向性。
  在联合治疗方面，丁酸盐与索拉非尼联用可通过表观遗传下调耐药相关microRNA来克服肝细胞癌（HCC）的耐药性。丁酸盐与贝特类药物（如苯扎贝特）联用可协同激活FGF21基因表达，降低PPARα激动剂的所需剂量。丁酸盐还能与1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯（ACA）协同诱导HepG2细胞死亡，并通过激活Nrf2介导的抗氧化信号减轻对乙酰氨基酚（APAP）和京尼平（GP）的肝毒性。水飞蓟宾（SIL）可通过富产丁酸盐的肠道菌群和上调MCT4表达来促进丁酸盐产生，并可能受益于丁酸盐介导的MCT1刺激。

结论

丁酸盐作为一种广谱的PTM调节剂，在表观遗传调控和药物递送增强方面展现出双重功能。对丁酸盐结构修饰和联合疗法的持续研究有望克服其现有局限性，推动丁酸盐基治疗策略的临床转化，为代谢综合征、癌症和心血管疾病等复杂疾病的治疗开辟新的可能性。