综述：破解癌症免疫治疗耐药性密码：焦亡与坏死性凋亡的新兴作用

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Cracking the code of cancer immunotherapy resistance: emerging roles of pyroptosis and necroptosis

这篇综述系统阐述了焦亡（pyroptosis）和坏死性凋亡（necroptosis）这两种免疫原性细胞死亡（ICD）形式在肿瘤免疫治疗耐药中的双重作用。文章深入解析了其分子机制（如GSDMD孔道形成、RIPK1-RIPK3-MLKL通路），强调了通过释放DAMPs（如HMGB1、ATP）重塑肿瘤微环境（TME）的能力，并总结了针对不同癌种（如结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌）的新型靶向策略（如纳米载体、小分子诱导剂），为克服免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药提供了前沿见解。

　　

焦亡与坏死性凋亡的分子机制

焦亡作为一种炎性程序性细胞死亡（PCD），其核心执行者是Gasdermin蛋白家族。当经典炎症小体（如NLRP3、AIM2）被病原相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）激活后，会招募并激活caspase-1。活化的caspase-1切割GSDMD，产生具有膜孔形成能力的GSDMD-N片段，导致细胞肿胀破裂，并释放IL-1β和IL-18等促炎因子。非经典焦亡则由caspase-4/5/11直接识别脂多糖（LPS）后激活，同样通过切割GSDMD执行。此外，caspase-3可切割GSDME，caspase-8可切割GSDMC，而细胞毒性T细胞和NK细胞分泌的颗粒酶（granzyme A/B）也能直接切割GSDMB和GSDME，从而触发焦亡。

坏死性凋亡则主要依赖于RIPK1-RIPK3-MLKL信号轴。当caspase-8活性被抑制时，RIPK1与RIPK3通过RIP同型相互作用 motif（RHIM）结构域相互作用形成坏死小体（necrosome）。RIPK3随后磷酸化并激活其下游关键效应分子MLKL。磷酸化的MLKL发生寡聚化，其N端四螺旋束结构域插入质膜形成孔道，破坏离子稳态，最终导致细胞膜破裂和细胞内容物释放。

双重角色：抗肿瘤免疫与促肿瘤进展

焦亡和坏死性凋亡通过其独特的“死亡-免疫偶联”机制深刻影响肿瘤免疫微环境。一方面，它们能释放大量DAMPs，如高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、ATP和线粒体DNA（mtDNA）。HMGB1通过TLR4或RAGE受体激活树突状细胞（DCs），促进其成熟和抗原呈递，进而激活细胞毒性T细胞（CTLs）。ATP则通过激活P2X7受体和NLRP3炎症小体，促进IL-1β分泌，增强炎症反应。这些事件共同作用，能将免疫学上的“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，从而增强免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效。

另一方面，慢性或持续的焦亡/坏死性凋亡则会适得其反。持续的炎症反应会促进髓源性抑制细胞（MDSCs）的招募和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2表型极化，同时释放血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成因子和基质金属蛋白酶（MMPs），导致细胞外基质重塑和转移生态位的形成，最终促进肿瘤进展和免疫逃避。

靶向焦亡与坏死性凋亡的癌症治疗策略

该综述系统总结了针对不同癌症类型诱导焦亡或坏死性凋亡以克服治疗耐药的新兴策略。

在结直肠癌（CRC）中，同构哈林通碱（HHT）与MLKL失活协同抑制肿瘤生长。奥沙利铂与法尼醇X受体（FXR）激动剂GW4064联用，可通过caspase-3/GSDME通路诱导焦亡，增强化疗敏感性。基于钙的纳米诱导剂（CaZCH NPs）可引起线粒体钙超载，触发焦亡并极化TAMs向M1表型转变。

对于免疫抑制性极强的胰腺导管腺癌（PDAC），研究表明坏死性凋亡可能主要起促癌作用，例如MLKL过表达可通过IL-6信号上调CD47，抑制巨噬细胞吞噬。而诱导焦亡则显示出治疗潜力。自组装纳米颗粒Pt-In NPs能增强铂类药物在肿瘤细胞内的共定位，抑制COX-2/PGE2通路以减少MDSCs招募，同时激活caspase-3/GSDME介导的焦亡，与抗PD-L1联用可显著抑制PDAC转移。

在三阴性乳腺癌（TNBC）中，IRE1α的RNase活性会降解化疗产生的双链RNA（dsRNA），从而抑制焦亡。IRE1α抑制剂ORIN1001可逆转这一过程，使“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。此外，双特异性抗体IBI315能同时靶向PD-1和HER2，通过触发颗粒酶A切割GSDMB诱导焦亡，在临床前模型中显示出显著疗效。

在肝细胞癌（HCC）中，CXCR4靶向的自组装细胞毒性纳米毒素（T22-PE24）和智能响应双金属纳米疫苗（MF@SOR）能有效诱导焦亡，促进DCs成熟和免疫微环境重塑。

挑战与展望

尽管靶向焦亡和坏死性凋亡展现出巨大潜力，但仍面临肿瘤异质性、安全性（过度炎症）和耐药性（如表观遗传沉默）等挑战。未来研究方向包括开发时空可控的递送系统（如pH或ROS响应的纳米颗粒），将ICD诱导剂与ICIs、表观遗传调节剂等进行联合治疗，以精确调控细胞死亡通路，最大化抗肿瘤免疫的同时最小化副作用。纳米技术平台为实现这种“死亡-免疫-表观遗传”轴的协同调控提供了新的希望。