Framingham脂肪肝指数与阻塞性睡眠呼吸暂停的非线性关联及腰高比的中介作用：一项基于NHANES的大型人群研究

《European Journal of Medical Research》：Association between the framingham steatosis index and obstructive sleep apnea: a population-based study

本研究基于美国国家健康与营养调查（NHANES）大数据，首次系统探讨了Framingham脂肪肝指数（FSI）与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）风险的关联。研究人员发现FSI每增加1个单位，OSA风险增加36%，且存在非线性关系与阈值效应（拐点为-1.108），腰高比（WHtR）介导了24.5%的效应。该研究为利用FSI这一简易指标进行OSA高危人群的早期筛查提供了重要流行病学证据，对临床实践和公共卫生具有积极意义。

　　

在全球范围内，阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea, OSA）影响着近10亿人的健康，其中约4.25亿人为中重度患者。这种常见的睡眠呼吸障碍不仅是夜间打鼾、呼吸暂停那么简单，它更与心血管疾病、代谢性疾病和认知功能障碍等严重健康问题紧密相连。然而，由于诊断复杂（通常需要多导睡眠监测）且公众认知不足，OSA存在着严重的诊断不足和治疗不及时的问题。因此，开发简单有效的筛查工具，用于在庞大的人群中快速识别出OSA的高风险个体，成为了临床和公共卫生领域亟待解决的关键问题。

另一方面，代谢相关脂肪性肝病（Metabolic-Associated Fatty Liver Disease, MAFLD），其前身为非酒精性脂肪性肝病（Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD），是一种与代谢紊乱密切相关的肝脏疾病，特征为肝细胞脂肪堆积。近年来的研究逐渐揭示，OSA与MAFLD之间存在密切的关联，这种关联甚至独立于肥胖的存在。OSA导致的间歇性缺氧、胰岛素抵抗和全身性炎症反应被认为是连接两者的核心病理生理机制。那么，一个能够有效评估肝脏脂肪变性（即MAFLD核心特征）的指标，是否也能作为预示OSA风险的“信号灯”呢？

Framingham脂肪肝指数（Framingham Steatosis Index, FSI）正是这样一个指标。它由Long等人于2016年开发，是一个综合了年龄、性别、体重指数（Body Mass Index, BMI）、甘油三酯（Triglycerides, TG）、高血压、糖尿病状况以及丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶（ALT/AST）比值等多个临床易得参数的计算公式，能够非侵入性地、可靠地评估内脏脂肪积累和预测MAFLD。鉴于MAFLD与OSA之间存在强有力的证据链，FSI理论上具备成为OSA潜在风险指示器的潜力。然而，在2025年Tang等人开展此项研究之前，FSI与OSA之间的具体关联模式（是简单的直线关系，还是复杂的曲线关系？）、是否存在关键的阈值效应、以及哪些因素可能在这种关联中扮演“中间人”（中介）的角色，所有这些都还是未知数。为了解决这些科学问题，Tang及其合作者利用具有全国代表性的大型数据库——NHANES的数据，展开了一项深入的流行病学研究，其成果发表在《European Journal of Medical Research》上。

为了回答上述科学问题，研究人员主要采用了以下几种关键的技术方法：首先，研究设计为横断面研究，数据来源于美国国家健康与营养调查（NHANES）2005-2008年及2015-2020年的周期，最终纳入了8945名20岁以上的成年参与者。其次，暴露因素FSI依据其既定公式计算，OSA的判定则依据NHANES睡眠问卷中关于习惯性打鼾、目击呼吸暂停和日间过度嗜睡（Excessive Daytime Sleepiness, EDS）的核心问题，符合至少一项标准者被视为有OSA风险。统计分析方法包括：使用加权多变量逻辑回归模型评估FSI（作为连续变量和四分位数）与OSA的关联；采用限制性立方样条（Restricted Cubic Spline, RCS）曲线分析两者间的非线性关系和剂量反应效应；通过阈值效应分析寻找关联的拐点；进行中介分析探讨腰高比（Waist-to-Height Ratio, WHtR）在FSI-OSA关联中的潜在中介作用；并通过亚组分析检验不同人口学和临床特征下的关联稳定性。

研究结果

基线特征

研究纳入的8945名参与者平均年龄为47.38岁，其中3210人（36.0%）被识别为有OSA风险。与无OSA风险的参与者相比，OSA风险组具有更高的BMI、年龄，且更多为男性、已婚、吸烟、饮酒，并伴有高血压、高脂血症、糖尿病和心血管疾病（CVD）等合并症。此外，OSA风险组的FSI、TG、ALT、AST水平也显著更高。这些基线特征提示OSA与代谢异常密切相关。

FSI与OSA的关联

多模型逻辑回归分析显示，FSI与OSA风险呈显著正相关。在未调整任何混杂因素的模型1中，FSI每增加1个单位，OSA风险增加36%（OR=1.36；95% CI：1.31-1.42）。在调整了社会人口学和生活习惯变量（模型2）后，关联性依然显著（OR=1.32）。即使在进一步调整了临床变量（包括BMI）的模型3中，关联性虽然有所减弱，但仍具有统计学意义（OR=1.13）。当将FSI按四分位数分组后，分析显示随着FSI四分位数的升高，OSA风险呈现出明显的剂量反应关系，即FSI水平越高，OSA风险越大。

限制性立方样条（RCS）分析揭示了FSI与OSA风险之间存在显著的非线性关系（P<0.001）。曲线形态表明，在FSI值较低的阶段，OSA风险随FSI上升而快速增加，而后增长趋势趋于平缓。

进一步的阈值效应分析确定了一个明确的拐点，FSI值为-1.108。在拐点左侧（FSI < -1.108），FSI每增加1个单位，OSA风险急剧增加（OR=1.67）。而在拐点右侧（FSI ≥ -1.108），风险虽然仍在增加，但趋势明显缓和（OR=1.13）。这证实了FSI与OSA关联中存在阈值效应。

中介分析

研究人员探讨了中心性肥胖指标——腰高比（WHtR）是否在FSI与OSA的关联中起到中介作用。

分析结果显示，WHtR确实部分中介了FSI对OSA的影响，中介比例约为24.5%。这意味着FSI对OSA风险的影响，有近四分之一是通过影响WHtR（即腹部脂肪堆积）来实现的，其余约75.5%为FSI的直接效应或其他未测量途径的影响。

亚组分析

为了检验FSI与OSA关联的稳健性，研究在多种亚组中进行了分析。结果显示，该关联在不同性别、年龄、种族、教育水平、贫困收入比（PIR）、吸烟饮酒状况、BMI分层以及多种合并症状态下均普遍存在，表明关联具有较好的稳定性。值得注意的是，关联强度在某些亚组中存在差异（交互作用P<0.05），例如在女性、非吸烟者、无高脂血症和无糖尿病的人群中，FSI与OSA的关联更强。特别是在BMI<18.5 kg/m²的体重过轻人群中，关联异常强烈（OR=5.81），但这可能受到该亚组样本量较小和潜在误分类偏倚的影响。

ROC曲线分析

受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，FSI预测OSA风险的曲线下面积（AUC）为0.644，表明其具有一定的判别能力，但并非高度精确的诊断工具。值得注意的是，FSI在预测肥胖（BMI≥30 kg/m²，AUC=0.900）和腹型肥胖（腰围升高，AUC=0.927）方面表现优异。这间接说明FSI主要通过识别与OSA密切相关的代谢风险谱（特别是肥胖）来提示OSA风险。

研究结论与讨论

本研究通过大规模人群数据分析，首次明确揭示了Framingham脂肪肝指数（FSI）与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）风险之间存在显著的正向关联，且这种关联具有非线性特征和明确的阈值效应（拐点为-1.108）。中心性肥胖指标腰高比（WHtR）在该关联中扮演了部分中介的角色，解释了约24.5%的总效应。亚组分析证实了这种关联在不同人群中的普遍性。

讨论部分深入探讨了潜在的机制。FSI作为一个综合反映代谢状况（包括肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、肝脏酶学异常）的指标，其与OSA的强关联可能源于共享的病理生理通路。OSA特征性的间歇性缺氧可激活炎症反应、加剧胰岛素抵抗和脂代谢紊乱，这些过程不仅促进MAFLD/肝脂肪变性的发生发展（从而推高FSI），同时也通过影响上气道肌肉功能、化学感受器敏感性等途径增加OSA风险或加重其病情。WHtR的中介作用突出了腹部脂肪堆积（中心性肥胖）在这一关联中的重要性，因为腹部脂肪会影响呼吸力学并释放促炎因子。此外，研究也提及了其他可能的生物标志物（如脑源性神经营养因子BDNF），但指出FSI的优势在于其易于从常规临床指标计算获得，非常适合大规模筛查。

本研究的意义在于，它提出FSI这一易于计算的临床指标可作为识别OSA高风险人群的一个有用工具，有助于在资源有限的情况下进行初步筛查和风险分层，促进早期发现和干预。当然，研究也存在一些局限性，主要包括其横断面设计无法推断因果关系、OSA依赖问卷而非客观的多导睡眠图（Polysomnography, PSG）可能引入误分类偏倚、以及可能存在未测量的混杂因素（如饮食细节）。未来的研究需要采用前瞻性队列设计，并结合PSG等客观睡眠监测数据，来进一步验证这种关联并深入探索其因果机制。

总之，这项发表在《European Journal of Medical Research》上的研究为理解代谢性肝病指标与睡眠呼吸障碍之间的内在联系提供了新的重要证据，为临床实践和公共卫生干预提供了有价值的见解。