实体瘤CAR-T疗法新突破：2025 ASCO年会最新临床进展解读

《Journal of Hematology & Oncology》：Emerging advances in CAR-T therapy for solid tumors: latest clinical trial updates from 2025 ASCO annual meeting

本文综述了2025年ASCO年会上公布的12项实体瘤CAR-T疗法I期临床试验最新数据，针对肿瘤异质性、免疫抑制微环境等挑战，研究人员展示了针对GBM、胸腺癌、乳腺癌、胃肠道及泌尿生殖系肿瘤的创新CAR-T策略（如双靶点、逻辑门控、装甲化设计），结果显示局部给药、新型靶点（如B7H3、DLL3、CLDN18.2）及联合策略可提高安全性并显示早期疗效信号，为后续临床开发提供了重要方向。

　　

在肿瘤治疗领域，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已在血液系统恶性肿瘤中展现出革命性的疗效，为无数患者带来了新生。然而，将其成功应用于实体瘤治疗却面临着重重阻碍，如肿瘤异质性、免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）以及治疗相关的安全性问题等。这些挑战使得实体瘤CAR-T疗法成为当前临床研究的焦点与关键趋势。每年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会正是展示癌症研究重大突破的顶级平台。发表于《Journal of Hematology & Oncology》的这篇通讯文章，便系统梳理了2025年ASCO年会上公布的关于实体瘤CAR-T疗法的最新I期临床研究进展，为我们揭示了这一领域的前沿动态与希望之光。

研究人员主要通过系统回顾和分析在2025年ASCO年会上公布的12项针对实体瘤的CAR-T疗法I期临床试验数据来开展本研究。这些试验涉及多种实体瘤类型，包括胶质母细胞瘤（GBM）、胸部和乳腺癌症、胃肠道癌以及泌尿生殖系统肿瘤。关键的技术方法聚焦于评估不同创新策略的CAR-T产品，例如：双特异性靶向（如同时靶向EGFR和IL13Rα2）、分泌性T细胞衔接抗体（TEAM）、逻辑门控设计（如A2B694）、装甲化（如携带dnTGFβRII的LB2102）以及同种异体（"现货"）CAR-T（如ALLO-316）。研究重点关注了这些疗法的安全性（如细胞因子释放综合征CRS、免疫效应细胞相关神经毒性综合征ICANS的发生率和等级）和初步疗效（如客观缓解率ORR、疾病控制率DCR、肿瘤缩小比例、无进展生存期PFS、总生存期OS）。此外，给药途径（如颅内局部给药、静脉输注）和淋巴清除化疗方案的使用也是重要的评估方面。患者队列来源于各临床试验中心入组的、通常经过多线治疗失败的晚期实体瘤患者。

Updates for glioblastoma

复发性胶质母细胞瘤（rGBM）预后极差，传统治疗手段有限。研究显示，通过局部（颅内）给药方式输送CAR-T细胞，显示出可控的安全性和初步疗效信号。例如，靶向EGFR和IL13Rα²的双特异性CAR-T（CART-EGFR-IL13Rα2）在没有进行淋巴清除化疗的情况下，通过脑室内给药，在85%的可评估患者中观察到肿瘤缩小（1%-62%）。另一项研究（INCIPIENT试验）使用靶向EGFRvIII并分泌抗野生型EGFR T细胞衔接抗体分子（TEAM）的CARv3-TEAM-E T细胞，在淋巴清除后脑室内给药，实现了71.4%的疾病稳定率（SD），且所有患者在首次输注后3-8个月均存活。靶向B7H3的CAR-T（B7H3-CART）通过瘤内和脑室内给药，中位总生存期（OS）达到14.6个月，但肿瘤炎症相关神经毒性（TIAN）发生率较高（81%），可通过阿那白滞素（anakinra）和地塞米松管理。这些结果表明，局部给药策略可能是rGBM的一种可行治疗方向。

Updates for thoracic and breast cancers

针对胸部和乳腺癌的四种新型CAR-T策略也展现出潜力。靶向HER2的C406 CAR-T在HER2阳性乳腺癌患者中达到75%的疾病控制率（DCR），不良反应主要为血液学毒性，可控。靶向间皮素（MSLN）并分泌PD-1纳米抗体的"闪电"CAR-T（aPD1-MSLN JL-Lightning-CAR-T）在晚期恶性胸膜间皮瘤患者中，在较高剂量水平（DL2）实现了100%的总缓解率（ORR），包括一例持续超过9个月的完全缓解（CR），但出现了可逆的3-4级血液学毒性和免疫性肺炎。采用逻辑门控设计的A2B694 CAR-T能攻击表达MSLN但缺乏HLA-A02的肿瘤细胞，从而避免对表达HLA-A02的正常细胞的"on-target, off-tumor"毒性，在卵巢癌、胰腺癌和非小细胞肺癌中显示出扩增和肿瘤浸润，且无剂量限制性CRS或神经毒性。靶向DLL3并携带显性阴性TGF-β受体II（dnTGFβRII）的装甲化CAR-T（LB2102）在小细胞肺癌（SCLC）和大细胞神经内分泌癌中显示出剂量依赖性活性，且无剂量限制性毒性（DLT）。这些早期数据支持了CAR-T疗法在胸部和乳腺癌中的进一步探索。

Updates for Gastrointestinal and genitourinary tumors

五项研究强调了CAR-T在晚期结直肠癌、胃食管癌、肝癌和肾癌中的创新应用。术后辅助使用靶向癌胚抗原（CEA）的CAR-T（Anti-CEA CAR-T）可延长结直肠癌肝转移患者切除术后的无复发生存期，高剂量组57%的患者保持无复发，且无≥3级不良事件（AE）。靶向鸟苷酸环化酶C（GCC）的GCC19CART在难治性转移性结直肠癌中显示出剂量依赖性疗效（DL2时ORR为80%），但伴有严重的腹泻/结肠炎和一例治疗相关死亡。靶向Claudin 18.2（CLDN18.2）的LB1908在83%的患者中观察到病灶缩小，无≥3级CRS或ICANS，但存在需要管理的上消化道毒性。靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）的装甲化CAR-T（Ori-C101）在肝细胞癌（HCC）患者中，在DL3剂量水平实现了100%的ORR，并有一例持续9个月的完全缓解（CR）。同种异体靶向CD70的CAR-T（ALLO-316）在晚期透明细胞肾细胞癌中，总体ORR为20%，而在CD70高表达（≥50%）肿瘤中ORR达到33%，安全性方面CRS（57%，3级占2%）和ICANS（9%，无3级）可控，且未发生移植物抗宿主病（GvHD）。这些数据共同支持了CAR-T疗法在胃肠道和泌尿生殖系统肿瘤中不断扩大的作用。

综上所述，2025年ASCO年会公布的这些I期临床研究数据，标志着实体瘤CAR-T疗法临床开发取得了显著进展。尽管这些研究均为小样本、单臂试验，其 findings 应被视为初步的有效性和安全性信号，但它们为后续II期和III期试验的设计与实施奠定了重要基础。研究表明，通过创新策略如双靶点、逻辑门控、装甲化设计、局部给药以及同种异体"现货"型CAR-T，有望克服实体瘤治疗中的关键障碍。不同靶点（如B7H3、DLL3、CLDN18.2、GPC3、CD70）的探索也拓宽了治疗领域。然而，安全性管理（如CRS、ICANS、TIAN及特定器官毒性）仍是需要持续关注的核心问题。总体而言，这些早期成果为实体瘤CAR-T疗法的未来发展注入了强劲动力，预示着其在攻克实体瘤的道路上又迈出了坚实的一步。