埃及人群果糖1,6-二磷酸酶缺乏症的临床与分子特征研究：揭示两种常见变异及诊断延迟

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Clinical and molecular characteristics of fructose 1, 6 bisphosphatase deficiency in 6 Egyptian patients and two common variants

本研究针对罕见病果糖1,6-二磷酸酶（FBPase）缺乏症在埃及人群中的诊断挑战，通过对6例患者进行临床和分子特征分析，发现平均诊断延迟达3年，并鉴定出FBP1基因的两种常见变异。研究证实早期分子诊断对改善预后和家系筛查至关重要，为中东地区该病的诊疗提供了首份重要数据。

　　

在儿童遗传代谢病的复杂图谱中，果糖1,6-二磷酸酶（Fructose 1,6-bisphosphatase, FBPase）缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传病。这种疾病由于FBP1基因发生突变，导致机体在糖异生（gluconeogenesis）过程中一个关键步骤受阻。简单来说，当身体需要利用非碳水化合物前体（如氨基酸、乳酸等）来制造葡萄糖时，FBPase扮演着“开关”的角色。一旦这个“开关”失灵，在空腹、感染或摄入大量果糖等应激状态下，机体就无法有效维持血糖稳定，从而引发一系列危及生命的症状。

患者常常在婴幼儿时期发病，表现为反复发作的低血糖（hypoglycemia）、酮症（ketosis）和代谢性酸中毒（metabolic acidosis），即所谓的“典型三联征”。然而，这些症状并非FBPase缺乏症所独有，与许多其他先天性代谢缺陷（Inborn Errors of Metabolism, IEM），特别是线粒体病（mitochondrial cytopathy）的临床表现高度重叠。常规的生化检查，如扩展代谢筛查（Extended Metabolic Screen, EMS）和尿液有机酸分析，结果往往正常或缺乏特异性，这使得临床诊断如同大海捞针，极易导致误诊或长达数年的诊断延迟。对于患儿而言，每一次漏诊都可能意味着一次不可逆的神经损伤风险。尽管已有研究报道该病在其他人群（如土耳其、沙特阿拉伯）中的特征，但在埃及人群中，其临床和分子特征仍是一片空白。由于埃及地区近亲结婚（consanguineous marriage）现象相对普遍，推测隐性遗传病的发生率可能更高，因此，系统地描述埃及FBPase缺乏症患者的特征，对于提高该地区临床医生的认识、实现早期诊断和改善患者预后具有紧迫的现实意义。

为了填补这一空白，由Solaf M. Elsayed、Radwa G. Mahmoud和Yasmeen Abdelaziz Fereig等研究人员组成团队，在《Orphanet Journal of Rare Diseases》上发表了他们的研究成果。他们旨在详细描述埃及FBPase缺乏症患者的临床病程和分子遗传学基础，以期为本地区该疾病的诊疗提供关键依据。

本研究主要采用了回顾性病例分析的方法。研究人员从艾因夏姆斯大学（Ain Shams University）医学院的遗传门诊和儿童医院招募了6名经分子确诊的女性FBPase缺乏症患者。研究的关键技术方法是利用靶向先天性代谢缺陷病的基因Panel进行下一代测序（Next-Generation Sequencing, NGS），从而对所有患者进行FBP1基因的分子遗传学分析，以明确致病变异。

病例展示

研究详细描述了6例患者的临床历程。这些患者的症状出现年龄从10个月到4岁不等，平均为22.8±16.16个月。她们均因急性代谢危象就诊，常见的诱因包括发热、感染和禁食。临床表现高度一致，均出现了低血糖和代谢性酸中毒。此外，呕吐、嗜睡是极其常见的症状，其中一例患者（病例5）甚至出现了低血糖性惊厥和昏迷。体格检查发现，6名患者中有3名存在轻度肝肿大（hepatomegaly）。在诊断过程中，所有患者初始的扩展代谢筛查（EMS）和尿液有机酸分析（除病例6外）均未显示特异性异常，这直接导致了初期的诊断困难。有两位患者曾被怀疑患有线粒体病并接受了相应的“线粒体鸡尾酒”疗法，这凸显了该病在临床鉴别诊断中的挑战性。

结果

分子检测结果清晰地揭示了致病原因。研究人员在6个无亲缘关系的家庭中鉴定出FBP1基因的致病性变异，且所有患者均为纯合子（homozygous）变异。值得注意的是，研究发现了两种常见的变异模式：c.469G>C (p.Gly157Arg) 错义变异（见于病例1和5）和c.902_904del (p.Glu301del) 框内缺失（in-frame deletion）变异（见于病例2和3）。病例4携带的是c.155 C>T (p.Ala52Val) 错义变异，而病例6则被发现存在FBP1基因外显子1的纯合缺失。这些发现表明，在埃及人群中，可能存在特定的常见致病等位基因。

统计分析显示，从症状首次出现到最终通过基因检测确诊，平均延迟了39个月（约3.25年），最长的一例（病例6）延迟了超过10年。这一数据 starkly 地反映了当前临床实践中对于此类罕见病诊断的效率低下。然而，研究也带来了积极的消息：在确诊后，所有患者通过遵循避免果糖、避免长时间空腹以及睡前补充生玉米淀粉等饮食管理措施，病情均得到了有效控制，并且随访显示她们都获得了正常的神经认知发育结局。

讨论

本研究是首次对埃及FBPase缺乏症患者进行的系统性的临床与分子特征分析。其核心价值在于揭示了该病在本地区人群中的独特面貌。尽管临床表现与全球其他地区的报道相似，但研究中发现的两种常见变异（c.469G>C和c.902_904del）在既往的国际文献中并非高频变异，这提示埃及人群可能具有独特的基因突变谱。病例6中发现的外显子1缺失，与近期在叙利亚患者中报道的变异相同，暗示这可能是中东地区的一个“奠基者突变”（founder mutation），值得在更大范围的区域流行病学调查中予以关注。

讨论部分重点强调了本研究的几个关键启示。首先，FBPase缺乏症是一个典型的“模仿者”，其症状与非特异性感染、败血症、其他代谢病（尤其是线粒体病）极易混淆。常规生化检查的局限性使得分子诊断（NGS）不再是确诊的“备选方案”，而应成为疑似病例的“金标准”和首选手段。其次，平均长达3年的诊断延迟是不可接受的，这期间患者反复暴露于代谢危象的风险之中。因此，提高临床医生对“低血糖-酮症-代谢性酸中毒”这一三联征的警惕性至关重要。一旦怀疑，应尽早启动基因检测。最后，研究结果带来了希望：这是一个可治的疾病。通过简单的饮食管理和生活干预，患者可以拥有正常的生存质量。这极大地凸显了早期诊断的公共卫生意义。

结论

综上所述，这项由Elsayed等人完成的研究有力地表明，FBPase缺乏症在埃及儿童中是一个未被充分认识的、可治疗的代谢性疾病。其诊断面临巨大挑战，主要源于症状的非特异性和生化筛查的局限性。研究证实，早期应用分子诊断技术是打破这一困境的关键。研究发现埃及患者中存在特定的常见FBP1基因变异，这不仅为快速基因诊断提供了线索，也为未来的携带者筛查和遗传咨询奠定了基础。鉴于埃及及中东地区较高的近亲结婚率，开展更广泛的群体筛查和遗传学研究，对于准确评估该病的负担、制定预防策略和改善患者预后具有深远的意义。