综述：枫糖尿病的脑水肿：临床表现谱及治疗结果

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Cerebral edema in maple syrup urine disease: spectrum of clinical presentation and treatment outcomes

本综述深入探讨了枫糖尿病（MSUD）成人患者脑水肿这一危及生命的并发症，揭示了其临床表现的多样性（从无症状到严重脑病），强调了早期识别和及时干预（如持续肾脏替代疗法CRRT）的挑战性与重要性，并指出血浆亮氨酸水平与脑水肿严重程度的不一致性，为成人MSUD的临床管理提供了关键见解。

　　

引言

枫糖尿病（Maple Syrup Urine Disease, MSUD; OMIM 248600）是一种常染色体隐性遗传的神经代谢性疾病，由线粒体支链α-酮酸脱氢酶（Branched-Chain α-Ketoacid Dehydrogenase, BCKD）复合体活性缺乏引起。该复合体负责催化支链氨基酸（Branched-Chain Amino Acids, BCAA）——亮氨酸（Leucine）、异亮氨酸（Isoleucine）和缬氨酸（Valine）——的酮酸衍生物（Branched-Chain Ketoacids, BCKA）的氧化脱羧。BCKDHA、BCKDHB或DBT基因的双等位基因功能丧失性突变导致BCKD复合体缺陷，造成神经毒性的BCAA和BCKA在体内蓄积。尽管全球发病率约为1:185,000，但在某些近亲婚配人群中发病率显著增高。

在急性代谢失代偿期间（如并发感染、长期禁食或饮食依从性差），亮氨酸和BCKA的急剧升高会引发脑病，其表现谱广泛，可从易怒、意识模糊、幻觉，迅速进展至癫痫发作、意识水平改变和昏迷。脑水肿是MSUD最危及生命的并发症，可导致小脑幕切迹疝和死亡。其确切病理生理机制尚未完全阐明，可能涉及高亮氨酸竞争性抑制其他氨基酸通过SLC7A5编码的转运体进入脑内，导致神经递质合成减少；抑制Na⁺/K⁺-ATP酶活性，破坏脑水稳态；以及通过破坏三羧酸循环和线粒体能量代谢，引起能量耗竭和脑内乳酸浓度增加。此外，促炎细胞因子（如白细胞介素6、白细胞介素1β）也与代谢危象频率呈正相关。

目前关于MSUD代谢失代偿的报道多集中于儿科患者。本研究回顾性分析了在一家三级护理机构住院的、年龄≥14岁的MSUD成人患者，在8年研究期间因脑病入院的情况，详细阐述了其脑水肿的临床表现谱、管理及结局。

研究对象与方法

本研究通过回顾2016年至2023年间因脑病入院的MSUD患者的医疗记录进行。收集的数据包括急性期临床表现、实验室结果、影像学检查、治疗方案及临床结局。本研究已获得医院研究咨询委员会的批准（RAC# 2221255），并遵循医院的伦理标准和指南。

结果

七名患者（6男1女）共经历了十次急性脑病发作，其中九次发作伴有脑水肿。另有一名无症状患者因门诊脑部MRI发现脑水肿而计划性再次入院。

所有患者均为经新生儿期血浆氨基酸分析诊断的经典型MSUD，后经基因分析证实。其人口统计学数据、基因突变、入院时的临床、生化和影像学特征见表1。呼吸道感染和饮食依从性差是大多数患者发生急性代谢危象的主要诱因。

患者的医院病程展现了脑水肿临床表现的多样性：

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  患者1：一名21岁男性，因恶心、呕吐、食欲减退入院，尽管格拉斯哥昏迷评分（GCS）为15分（完全清醒），但CT显示弥漫性脑水肿并小脑幕切迹疝。在接受持续肾脏替代疗法（CRRT）和保守治疗后，血浆亮氨酸水平下降，临床稳定，但后续出现严重双侧视神经乳头水肿和视力障碍。MRI显示脑水肿累及视束，并伴有视神经轻度萎缩。该患者在研究期间另有两次入院，均表现为完全清醒状态下的脑水肿，经CRRT治疗后恢复。
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  患者2：一名19岁女性，因急性胰腺炎伴视觉幻觉、共济失调入院，治疗后恢复。后因长期饮食不依从，虽无症状，但门诊MRI发现血管源性脑水肿，计划性入院接受保守治疗。
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  患者3和4：两名年轻男性患者（14岁和15岁）在急性脑病发作后，尽管接受了包括CRRT在内的积极治疗，血浆亮氨酸水平有所改善，但仍因严重的脑水肿进展为小脑幕切迹疝而死亡。
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  患者5、6、7：这些患者在接受保守治疗和/或肾脏替代疗法后，均恢复到基线水平。其中患者7在第二次入院时因休克和肺部感染死亡。

讨论

本病例系列研究揭示了MSUD相关脑病和脑水肿的广泛临床表现谱，并报告了成人患者中脑水肿的不典型表现。关键发现包括：

1. 1.
   临床与影像学表现分离：如患者1和2所示，即使患者意识完全清醒（GCS 15/15），无神经系统定位体征，影像学上也可能存在严重的脑水肿甚至小脑幕切迹疝。这表明慢性进展性高亮氨酸血症可能导致脑水肿隐匿性发展。
2. 2.
   脑水肿消退延迟：脑水肿的消退可能滞后于血浆亮氨酸水平的下降，患者即使在恢复期仍需警惕神经系统并发症，如视力损害。
3. 3.
   血浆亮氨酸水平与脑水肿严重程度不平行：两名死亡病例（患者3和4）在血浆亮氨酸水平改善期间发生了致命性的小脑幕切迹疝，突显了开发无创颅内压监测技术的必要性。
4. 4.
   成人患者管理的挑战：成人MSUD患者常面临饮食依从性差的问题，且急诊科医生可能不熟悉此罕见病的早期非特异性症状（如食欲不振、恶心、呕吐、嗜睡、头痛、幻觉、攻击行为），导致诊断和治疗的延迟。成人重症监护室及其他成人专科可能缺乏处理MSUD急性危象的经验。

治疗策略：急性代谢失代偿管理的目标是抑制分解代谢、促进蛋白质合成代谢。院内管理方案包括：

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  代谢控制：静脉输注10-12.5%葡萄糖生理盐水（±脂肪乳），提供1.5倍估计能量消耗（EER），同时密切监测并纠正电解质紊乱和血糖。
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  营养支持：暂停天然蛋白质摄入12-48小时，通过口服或鼻饲途径给予无BCAA的特殊配方奶粉，以达到总蛋白质当量摄入2.0-3.5 g/kg/天。补充缬氨酸和异亮氨酸以促进蛋白质合成。
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  脑水肿管理：考虑使用呋塞米、甘露醇和高渗盐水。
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  肾脏替代疗法：对于严重脑病和脑水肿的患者，早期应用血液透析或CRRT能有效快速降低血浆亮氨酸水平，本研究中成人患者的应用经验表明其是有效的。

诊断与监测建议：

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  眼科检查：应将包括眼底镜检查在内的全面眼科评估作为急性期评估的强制性部分。光学相干断层扫描（OCT）对于定量评估视神经水肿和后续萎缩极具价值。
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  影像学选择：虽然CT在急诊中更易获得，但脑部MRI（尤其是弥散加权成像DWI）能更清晰地显示MSUD特征性病变（如小脑白质、脑干、苍白球、内囊、丘脑受累），区分髓鞘内水肿和血管源性水肿，并早期发现脑干、小脑和视神经的缺血性改变，因此推荐作为诊断和监测脑水肿的首选影像学方法。

结论

本研究描述了MSUD患者脑水肿的临床表现谱，范围从无症状到严重脑病状态。它强调了在患有慢性进展性高亮氨酸血症的成人患者中，脑水肿可能具有隐匿性和生命威胁性。早期识别和及时治疗至关重要且充满挑战，尤其对于成人患者，因为多学科团队可能不熟悉这种罕见疾病的有效管理。需要各科室间的紧密合作和对患者的极度警惕监测，以期获得更好的临床结局。