脑膜淋巴引流功能受损与发作性偏头痛头痛强度的相关性研究

《The Journal of Headache and Pain》：Impaired meningeal lymphatic drainage correlates with headache intensity in episodic migraine

本研究针对偏头痛中神经炎症介质清除机制不明的科学问题，通过动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)等技术，首次在发作性偏头痛(EM)患者中发现脑膜淋巴管(mLV)引流功能受损与头痛强度(VAS评分)显著相关，为偏头痛病理生理机制提供了新的 glymphatic 系统视角，提示mLV可能成为早期干预的新靶点。

　　

偏头痛作为一种常见的原发性头痛疾病，给患者和社会带来了沉重的负担。尽管研究表明三叉神经血管系统激活和降钙素基因相关肽(CGRP)等神经肽释放是关键机制，但偏头痛发作如何缓解以及这些神经肽在硬脑膜区域如何被清除仍不清楚。近年来，glymphatic系统（脑类淋巴系统）作为中枢神经系统废物清除的重要途径受到关注，其中脑膜淋巴管(mLV)介导的脑脊液(CSF)和废物清除功能异常可能是偏头痛的潜在贡献因素。然而，在发作性偏头痛(EM)中对glymphatic系统进行多层面成像评估的研究仍然有限。

为了探索glymphatic系统在偏头痛中的作用，Ren等人发表在《The Journal of Headache and Pain》上的研究采用多模态磁共振成像技术，系统评估了发作性偏头痛患者的glymphatic功能。研究人员前瞻性纳入了38名EM患者和22名年龄、性别匹配的健康对照(HC)，利用3T MRI进行系统评估。主要技术方法包括：使用动态对比增强MRI(DCE-MRI)量化沿上矢状窦(mLV-SSS)和乙状窦(mLV-SS)的脑膜淋巴引流动力学参数；采用沿血管周围空间扩散张量成像(DTI-ALPS)指数评估实质间质液动力学；通过结构MRI评定半卵圆中心(CSO)、基底节(BG)和中脑(MB)区域的 enlarged perivascular spaces(EPVS)。

Meningeal lymphatic dysfunction in EM on DCE-MRI

研究结果显示，与健康对照组相比，EM患者表现出明显的脑膜淋巴引流功能受损。DCE-MRI分析发现，EM组在mLV-SSS和mLV-SS区域的Wash-in rate（洗入率）显著降低，Time-to-Peak(TTP，达峰时间)延长，Initial Area Under Curve(IAUC，初始曲线下面积)和Ktrans（容积转运常数）值也明显降低。多变量逻辑回归分析进一步验证了这些参数在区分EM组和HC组方面的显著关联。

Correlations between the DCE-MRI parameters and clinical characteristics

特别重要的是，在EM患者队列中，这些动力学异常与头痛强度显著相关。洗入率与VAS评分呈负相关(mLV-SSS: r=-0.40, p=0.012; mLV-SS: r=-0.427, p=0.008)，而TTP与VAS评分呈正相关(mLV-SSS: r=0.325, p=0.046; mLV-SS: r=0.444, p=0.005)。即使调整了性别、年龄、BMI、月头痛天数(MMDs)和心理因素后，这些关联仍然显著，表明脑膜淋巴功能障碍与偏头痛疼痛强度存在独立关联。

DTI-ALPS index in HC and EM

对实质glymphatic功能的评估显示，DTI-ALPS指数在组间比较中未发现显著差异，表明EM患者的间质液动力学在深部白质血管周围空间没有整体改变。然而，有趣的是，右侧半球ALPS指数与焦虑严重程度(GAD-7)和头痛影响(HIT-6)呈负相关，提示特定脑区的glymphatic流动变化可能与偏头痛的情感共病有关。

Enlarged perivascular spaces in episodic migraine

对 enlarged perivascular spaces(EPVS)的分析发现，EM患者半卵圆中心(CSO)区域的高级别EPVS（定义为等级≥2）患病率显著高于健康对照组(65.8% VS 36.4%, p=0.027)，而在基底节(BG)和中脑(MB)区域未发现组间差异。这一发现为glymphatic系统功能障碍提供了结构性证据，表明白质区域废物清除能力受损。

本研究首次在体证实了发作性偏头痛患者存在脑膜淋巴引流功能受损，并与头痛强度相关。虽然实质glymphatic流动(DTI-ALPS指数)未发生整体改变，但半卵圆中心EPVS负担增加为glymphatic系统参与偏头痛病理生理提供了补充证据。这些发现支持了glymphatic系统在偏头痛中的作用，并突出了脑膜淋巴管作为偏头痛早期阶段潜在治疗靶点的重要性。

从机制上讲，脑膜淋巴管功能障碍可能导致CGRP等炎症神经肽在脑膜环境中清除不足，从而维持三叉神经血管系统的激活和神经炎症。脑脊液通过动脉血管周围空间进入脑实质，在aquaporin-4（水通道蛋白-4）调节下与间质液混合，然后沿静脉PVS排出，最终通过硬脑膜mLVs引流至深部颈淋巴结。这一清除途径的任何环节受损都可能影响其他步骤——缓慢的mLVs流出会增加静脉周围停留时间并促进EPVS扩大。

该研究的创新之处在于首次将DCE-MRI直接评估脑膜淋巴功能与DTI-ALPS和EPVS评级相结合，提供了glymphatic系统不同组成部分的全面视图。研究结果不仅增进了对偏头痛病理生理机制的理解，还为开发针对glymphatic系统的新型治疗方法提供了理论依据。特别是脑膜淋巴管作为偏头痛早期干预靶点的提出，为预防偏头痛从发作性向慢性转化提供了新思路。

然而，研究也存在一些局限性，如样本量相对较小、单中心设计、参与者主要来自汉族人群等。此外，性别相关因素（如激素差异）可能对结果产生潜在影响，尽管在统计分析中已对性别进行了调整，但无法完全消除这些混杂因素的影响。未来的研究需要通过多中心合作、更大样本量以及更长期的随访来验证这些发现，并探索glymphatic系统功能障碍在偏头痛慢性化过程中的动态变化。

总之，这项研究为偏头痛的glymphatic机制假说提供了重要的影像学证据，开辟了偏头痛研究的新方向，为理解偏头痛病理生理机制和开发新型治疗策略提供了重要见解。