《BMC Infectious Diseases》：Safety, immunogenicity, persistence and dose evaluation of the CS-2034 mRNA COVID-19 vaccine: a phase II randomized controlled trial in healthy Chinese adults
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为破解第一代mRNA疫苗对奥密克戎交叉中和不足的难题，CanSino与首都医科大学团队开展CS-2034Ⅱ期随机对照试验，证实0.3 mL低剂量即可诱导>95% BA.1 S-RBD IgG阳转率且不良反应更低，为国产mRNA疫苗剂量优化与异源加强提供关键循证。
新冠病毒全球大流行已进入第五年，奥密克戎（Omicron）及其亚系凭借免疫逃逸能力持续掀起感染潮。第一代编码原始株刺突蛋白的mRNA疫苗虽对重症仍有效，但对奥密克戎的中和活性显著下降，且高剂量带来的发热、局部疼痛等不良反应成为公众接种犹豫的重要因素之一。如何在“降剂量”与“保效果”之间找到黄金平衡点，成为下一代疫苗研发的核心命题。
正是在这一背景下，由CanSino Biologics与首都医科大学附属北京友谊医院联合发起的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验（注册号NCT05373472）应运而生，旨在系统评价国产COVID-19 mRNA疫苗CS-2034不同剂量在中国健康成人中的安全性、免疫原性及其对奥密克戎BA.1的交叉保护潜力，并筛选出最优剂量推进后续开发。
研究者从2022年7月6日至9月21日共筛选192名18–59岁健康成人，最终纳入150例，按2:1比例随机分配至疫苗组（100例）与安慰剂组（50例）。疫苗组再分层为低剂量组（0.3 mL，含30 μg mRNA）和高剂量组（0.5 mL，含50 μg mRNA），于第0、21天两剂肌注，随访28天并延展观察至12个月。研究终点包括主动监测的不良事件（AE）、中和抗体（NT50）阳转率、抗受体结合域（S-RBD）IgG几何平均滴度（GMT）及细胞免疫应答（ICS）。
关键技术与方法
多中心随机双盲平台：采用IWRS系统分层区组随机，确保研究者、受试者及申办方均盲态。
活病毒CPE法中和实验：以Vero E6细胞测定对原始株与奥密克戎BA.1的NT50。
商业ELISA定量血清BA.1 S-RBD IgG。
流式胞内细胞因子染色（ICS）：分析CD3+CD4+/CD8+细胞在刺突肽池刺激后IFN-γ、TNF-α、IL-2等表达。
12个月长效免疫队列：单中心（北京友谊医院）纵向追踪S-RBD IgG动态。
研究结果
安全性
• 低、高、安慰剂组总不良事件发生率分别为80.00%、74.00%、54.17%，多为1–2级。
• 局部疼痛最常见，低剂量组48.00%，高剂量组50.00%，安慰剂组仅4.17%（P<0.001）。
• 唯一1例3级发热（≥38.0 ℃）出现在高剂量组，提示剂量升高可能增加全身反应。
免疫原性——原始株
• 第28天低、高剂量组中和抗体阳转率均达100%，GMT分别为149.86与125.06，显著优于安慰剂（5.00，P<0.001），两组间差异无统计学意义（P=0.66）。
免疫原性——奥密克戎BA.1
• 第14天低、高剂量组BA.1中和抗体阳转率分别为52.00%与45.83%，但第28天降至10.00%与8.33%，显示交叉中和短暂且衰减迅速。
• 与之形成鲜明对比的是，BA.1 S-RBD IgG阳转率在低、高剂量组均维持>95%，GMT分别为658.11与655.27，约为安慰剂的36倍（P<0.001），证实结合抗体与中和抗体并不同步。
免疫持久性
• 3个月时低剂量组BA.1 S-RBD IgG GMT为372.99，高剂量组达929.23；随后因社区疫情暴发，6个月时两组抗体分别激增533.53%与191.06%，提示自然暴露或无症状感染起到“加强”作用。
• 12个月时抗体水平回落至6个月的约七成，但仍显著高于基线，表明mRNA疫苗可诱导长期免疫记忆。
细胞免疫
• CD4+ T细胞呈Th1极化：第28天IFN-γ+、TNF-α+、IL-2+比例在低、高剂量组均显著高于安慰剂（P<0.001）。
• CD8+ T细胞应答相对温和，各组间差异不显著，可能与抗原呈递途径或检测灵敏度有关。
剂量优选
综合可比的高免疫原性与更低的不良反应，作者确定0.3 mL低剂量为Ⅲ期开发推荐量。
结论与讨论
本研究首次在中国人群中证实，编码含K417N、E484K、N501Y、D614G四重突变 stabilized 刺突蛋白的CS-2034 mRNA疫苗，即使剂量降低40%，仍能激发强烈的原始株中和抗体与持久的奥密克戎结合抗体，且安全性良好。虽然对BA.1的交叉中和活性有限，但高效的S-RBD IgG与Th1细胞免疫为突破“原始抗原印记”提供了基础。研究同时揭示，社区暴露可显著放大抗体水平，提示未来可通过“mRNA低剂量基础免疫+变异株特异性加强”策略，实现广谱保护。该论文发表于《BMC Infectious Diseases》，为国产mRNA疫苗剂量精算、异源接种及奥密克戎适配疫苗设计提供了关键循证依据。
