皮质形态逆发散改变与转录特征关联揭示COVID-19继发抑郁症的多尺度病理机制

《BMC Psychiatry》：Cortical morphometric inverse divergence alterations in first-episode, treatment-na?ve COVID-19 secondary depression correlate with transcriptional signatures

本研究针对COVID-19继发抑郁症（CSD）的神经生物学机制尚不明确的问题，通过结合高分辨率结构磁共振成像与转录组学分析，首次揭示了CSD患者皮质形态逆发散（MIND）网络的区域性改变及其与神经发育、免疫相关转录特征的关联。研究发现CSD患者扣带回和缘上回等脑区MIND值显著升高，且与应激和认知症状相关；通过偏最小二乘（PLS）回归识别出PLS4加权基因可解释17.7%的MIND变异，并富集于皮层特定细胞类型（如小胶质细胞、星形胶质细胞）及发育阶段。该研究为理解CSD的多尺度病理架构提供了新视角。

　　

随着COVID-19大流行的持续，越来越多的研究表明病毒感染不仅影响身体健康，还会引发长期心理后遗症，其中COVID-19继发抑郁症（CSD）作为“长期新冠”的重要亚型，困扰着约30%-40%的康复者。患者常表现出失眠、焦虑、抑郁等症状，甚至持续超过12周。然而，目前对CSD的神经生物学机制，特别是大脑宏观结构改变与分子水平关联的认识仍十分有限。传统神经影像研究多聚焦于单一形态学指标（如皮质厚度、灰质体积）或基于弥散张量成像的结构连接组，但前者难以捕捉脑区间的复杂结构关系，后者则受限于方法学挑战。近年来，形态相似性网络（MSN）通过整合多维度形态特征来量化脑区间的协同变化模式，为精神疾病研究提供了新思路。然而，MSN依赖于区域平均化的特征统计，可能忽略顶点水平的细微差异。新开发的形态逆发散（MIND）框架通过计算顶点水平多特征分布的Kullback-Leibler散度逆值，能更稳定地反映皮质细胞构筑并具有更高遗传度，但其在CSD中的应用尚未探索。

为解决上述问题，Li等人在《BMC Psychiatry》发表研究，首次将MIND网络与转录组图谱结合，系统探讨了CSD的多尺度病理机制。研究纳入80例首次发作、未用药的CSD患者和40名匹配的健康对照（HC），采集高分辨率结构磁共振数据，基于DK-308分区提取灰质体积、平均曲率、表面积、皮质厚度和沟深5个形态特征构建个体化MIND网络。通过一般线性模型（GLM）评估组间差异，并利用偏最小二乘（PLS）回归将MIND改变与艾伦人脑图谱（AHBA）的基因表达数据关联，进一步通过功能富集、蛋白互作（PPI）网络、细胞类型特异性分析和发育阶段评估揭示分子机制。

主要技术方法概述

研究队列来自2022年1月至2023年1月确诊的CSD患者和社区招募的HC，均接受3.0T磁共振扫描和心理学评估（PHQ-9、GAD-7、PSS-14、AIS）。MIND网络通过FreeSurfer重构皮质表面并计算308脑区间的特征分布逆散度。转录组数据源自AHBA的左半球样本，经abagen工具标准化后获取152脑区×15,631基因的表达矩阵。统计分析采用GLM校正年龄、性别和颅内体积（TIV），PLS回归识别基因-MIND空间关联，功能富集使用Metascape和STRING，细胞类型和发育阶段分析基于GSEA和CSEA工具。

区域MIND差异与临床认知关联

CSD患者全局MIND分布与HC存在显著差异（K-S检验p<0.001）。区域性分析显示，CSD组在左尾前扣带回（部分1）、左峡部扣带回（部分1）、左中颞叶（部分5）、左后扣带回（部分2）、右峡部扣带回（部分2）和右缘上回（部分4）的MIND值显著升高（均p<0.05，FDR校正）。

这些区域涉及情绪、记忆和语言处理，且其改变与应激评分正相关，与焦虑、抑郁评分负相关。通过Neurosynth元分析发现，MIND升高脑区主要与听觉处理、语义记忆等高级认知功能相关，而降低区域关联视觉空间加工。值得注意的是，再次感染并未加剧MIND改变，提示变异独立于感染次数。

转录特征与多疾病共有的分子基础

PLS回归显示第四成分（PLS4）可解释17.7%的MIND变异（P_spin<0.001），其权重分布与MIND差异图空间相关（r=0.36）。共识别2296个PLS4加权基因（1152个PLS4+，1144个PLS4-），其中PLS4+基因富集于神经发育（如“神经元突起发育”）和代谢通路（如“磷脂代谢过程”），而PLS4-基因富集于免疫应答通路（如“先天免疫反应”）。

PPI网络进一步提示HDAC3、MYC等枢纽蛋白参与调控。基因重叠分析发现PLS4加权基因与双相障碍（BD）、炎症性肠病（IBD）和重度抑郁症（MDD）的差异表达基因显著重叠，表明CSD与多种精神疾病存在共享分子基础。

细胞类型与发育时空特异性

皮层分层分析显示PLS4-基因富集于第I层（NES=-2.18, p=0.001），PLS4+基因富集于第V层。

单样本GSEA（ssGSEA）提示PLS4-基因与小胶质细胞（p<0.001）和星形胶质细胞（p=0.021）特异性关联，且富集于细胞迁移和免疫调节通路。发育时序分析表明PLS4-基因在胚胎早期高表达，而PLS4+基因在婴儿至青年期活跃，提示CSD的病理涉及早期神经发育和晚期免疫调节的双重破坏。

结论与意义

该研究通过多尺度整合分析，揭示了CSD患者皮质MIND改变的空间分布受转录架构约束，其分子机制涉及神经发育代谢和免疫通路的协同失调。关键发现包括：（1）扣带回-缘上回环路的结构分化减低可能与认知情感症状相关；（2）PLS4加权基因不仅与MDD、BD等精神疾病共享遗传风险，还通过小胶质细胞-星形胶质细胞互作影响皮层分层组织；（3）发育敏感期分析提示CSD病理可能存在胎儿期和成人期双阶段易感性。这些发现为理解CSD的发病机制提供了分子-影像交叉框架，并为开发靶向治疗策略提供了新方向。研究的局限性包括样本量较小、右半球转录数据缺失及缺乏单纯抑郁症对照队列，未来需扩大样本并结合实验模型验证因果机制。