综述：恢复嗅觉功能：慢性鼻窦炎伴鼻息肉的生物疗法系统综述与荟萃分析

《Current Allergy and Asthma Reports》：Restoring the Sense of Smell: A Systematic Review and Meta-Analysis of Biologic Therapies for Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps

本综述系统评估了生物制剂对慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者嗅觉功能的影响。通过分析8项随机对照试验（RCT）和20项队列研究，发现生物制剂能显著改善心理物理学测量的嗅觉评分（SMD=0.72）。杜普利尤单抗（Dupilumab）和贝那利珠单抗（Benralizumab）效果最为显著，且基线血嗜酸性粒细胞水平与疗效呈正相关（p<0.001）。研究强调将嗅觉恢复作为CRSwNP生物治疗的关键结局指标，并为精准医疗提供循证依据。

　　

引言

慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）是一种常见的上气道炎症性疾病，全球约1-4%的成人受其影响。嗅觉丧失是CRSwNP最令人痛苦的症状之一，严重影响患者的生活质量、危险感知能力（如烟雾、燃气泄漏）及心理健康。尽管内镜鼻窦手术（ESS）和皮质类固醇是标准疗法，但约20%的患者会在5-7年内复发，凸显了对更持久治疗策略的需求。近年来，针对2型炎症通路的生物制剂为难治性CRSwNP提供了新的治疗选择。然而，不同生物制剂对嗅觉功能的影响尚不明确，且缺乏基于客观嗅觉测试（如UPSIT、Sniffin' Sticks）的比较数据。本综述旨在通过系统评价和荟萃分析，评估生物制剂对CRSwNP患者心理物理学测量的嗅觉功能的疗效。

方法

本研究遵循PRISMA指南，检索了PubMed、Embase和Cochrane Library等数据库，纳入使用心理物理学嗅觉测试（如UPSIT、Sniffin' Sticks）评估生物制剂疗效的随机对照试验（RCT）和观察性研究。最终纳入8项RCT（n=2,024）和20项队列研究（n=1,685）。使用Cochrane RoB-2工具评估偏倚风险，并采用GRADE框架评估证据质量。统计分析采用随机效应模型计算标准化均数差（SMD），并进行亚组分析和Meta回归。

结果

偏倚风险评估

多数RCT存在一定的偏倚风险，7项研究被评为“有一定担忧”，1项开放标签试验（La Mantia et al., 2024）因随机化过程不明确和缺乏盲法被视为高风险。主要问题包括缺失数据处理不完整和选择性报告结局。

生物制剂对嗅觉功能的总体影响

荟萃分析显示，生物制剂治疗能带来中度至高度的嗅觉改善，合并SMD为0.72（95% CI 0.32-1.13, p=0.0004）。异质性较高（I²=94%），表明不同研究间存在显著差异。仅分析使用UPSIT的研究时，生物制剂组平均改善7.37分（95% CI 4.6-10.1, p<0.0001），超过最小临床重要差异（MCID）。

按生物制剂分层的亚组分析

不同生物制剂的效果存在显著差异（χ²=23.95, p=0.0002）：

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  杜普利尤单抗（Dupilumab）在4项RCT中表现最优（SMD=1.16, 95% CI 0.35-1.97）。
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  贝那利珠单抗（Benralizumab）在单次RCT中效果显著（SMD=1.03, 95% CI 0.55-1.51），但大型III期研究（OSTRO）未报告UPSIT数据，结果需谨慎解读。
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  替泽佩鲁单抗（Tezepelumab）（SMD=0.56, 95% CI 0.46-0.67）、替利基巴特（Telikibart）（SMD=0.35, 95% CI 0.11-0.59）和奥马珠单抗（Omalizumab）（SMD=0.27, 95% CI 0.15-0.40）均带来显著但适度的改善。
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  美泊利珠单抗（Mepolizumab）未显示显著效果（SMD=0.13, 95% CI -0.25-0.52）。

血嗜酸性粒细胞水平与疗效关系

Meta回归显示，基线血嗜酸性粒细胞计数与治疗反应呈正相关（斜率=0.0032 per cell/μL, p<0.001），解释了约65%的研究间异质性。这表明嗜酸性粒细胞可作为预测生物制剂疗效的生物标志物。

队列研究支持性证据

队列研究的合并效应量更大（SMD=1.20, 95% CI 0.99-1.42），但异质性仍高（I²=84.9%）。多数队列研究聚焦杜普利尤单抗，其长期随访数据进一步证实了该药的疗效。

讨论

本综述首次基于心理物理学测试数据系统评估了生物制剂对CRSwNP患者嗅觉功能的疗效。杜普利尤单抗展现出最一致且临床意义显著的改善，而其他生物制剂的效果存在差异。嗜酸性粒细胞作为预测标志物的发现，支持了2型炎症在嗅觉障碍中的核心作用。队列研究结果虽强化了RCT结论，但缺乏对照组和潜在偏倚需谨慎看待。未来需头对头试验比较不同生物制剂，并延长随访时间以评估疗效持久性。此外，嗅觉恢复应作为生物治疗试验的核心结局指标之一。

结论

生物制剂能显著改善CRSwNP患者的心理物理学测量的嗅觉功能，其中杜普利尤单抗疗效最为突出。嗜酸性粒细胞水平可指导治疗选择。嗅觉恢复应被视为生物治疗的关键目标，并纳入临床实践和指南制定。