PPA1 通过调节 FUS 在线粒体中的定位，促进棕色脂肪和米色脂肪的产热作用

《Current Medical Science》：PPA1 Facilitates Thermogenesis in Brown and Beige Fat by Regulating the Mitochondrial Localization of FUS

PPA1通过抑制FUS蛋白向线粒体的异常转运维持脂肪细胞产热功能，为肥胖治疗提供新靶点。

　　

摘要

目的

棕色和米色脂肪细胞通过产热作用消耗能量，而这些脂肪细胞的产热功能受损是肥胖及相关代谢紊乱的关键因素。然而，调控脂肪细胞产热的分子机制尚未完全阐明。本研究探讨了无机焦磷酸酶1（PPA1）在调节脂肪细胞产热中的作用，并评估了其作为治疗肥胖和代谢紊乱靶点的潜力。

方法

为了研究PPA1在脂肪组织产热中的作用，我们利用Cre-loxP系统生成了脂肪组织特异性的杂合PPA1敲除小鼠，并建立了寒冷暴露模型。通过苏木精-伊红（H&E）染色、免疫荧光、定量聚合酶链反应（qPCR）和免疫印迹技术评估了PPA1缺失的影响。进一步通过透射电子显微镜（TEM）、线粒体DNA（mtDNA）定量、qPCR和Western印迹技术研究了脂肪细胞褐变过程中的线粒体变化。随后通过质谱分析、共免疫沉淀（Co-IP）和免疫荧光共定位技术解析了相关分子机制。

结果

Adi-PPA1^fl/+小鼠在寒冷暴露下表现出脂肪组织产热能力受损。从机制上看，PPA1缺乏以一种与酶活性无关的方式抑制了脂肪细胞的褐变过程。PPA1下调促进了融合蛋白FUS异常转移到线粒体中，导致线粒体功能障碍并抑制了褐变。重要的是，沉默FUS能有效修复由PPA1缺失引起的线粒体缺陷。

结论

PPA1通过与FUS相互作用，防止其在线粒体内的错误定位，从而发挥非酶促的正向调节作用，维持线粒体功能并促进脂肪细胞褐变。这些发现表明PPA1可能是治疗肥胖和代谢紊乱的潜在靶点。