综述：比较生理学与仿生学在代谢和环境健康中的应用：我们能从极端动物表型中学到什么？

《Diabetologia》：Comparative physiology and biomimetics in metabolic and environmental health: what can we learn from extreme animal phenotypes?

本综述深入探讨了极端环境物种的非凡代谢适应机制，为人类代谢性疾病（如肥胖、2型糖尿病和心血管疾病CVD）的防治提供了新颖视角。文章强调，通过比较生理学与仿生学（Biomimetics）研究动物对食物短缺、缺氧等环境压力的适应性，可揭示新的治疗靶点（如Nrf2、GLP-1），并呼吁关注气候变化对生物多样性的威胁，以守护这些珍贵“自然模型”带来的健康启示。

　　

极端动物表型：自然界的代谢健康宝库

在应对食物匮乏、极端温度和缺氧等环境挑战时，许多动物进化出了令人惊叹的代谢适应性。这些极端表型挑战了传统的代谢调控范式，为人类代谢健康研究提供了宝贵线索。

代谢适应的多样策略

周期性食物短缺是自然界普遍存在的压力。动物通过储存脂肪、诱导可逆性胰岛素抵抗等机制应对能量危机。例如，冬眠的棕熊在冬眠期出现胰岛素抵抗和高脂血症，但却不发生动脉粥样硬化；骆驼在饥荒期变得胰岛素抵抗和高血糖，但在摄食后恢复胰岛素敏感性。海洋哺乳动物如象海豹，在长时间禁食和潜水期间依赖脂肪氧化供能，并上调细胞保护转录因子Nrf2的表达，以抵抗氧化应激。盲眼洞穴鱼尽管存在严重的胰岛素抵抗，却不会积累晚期糖基化终末产物（AGEs），其寿命与地表种群相当，提示其进化出了独特的保护机制。蜂鸟每日摄入高糖花蜜，出现严重餐后高血糖（>28 mmol/L），但其高代谢率（飞行时心率达1200次/分钟）和强大的抗氧化系统使其免于并发症。

水代谢与肥胖之间存在有趣关联。脂肪氧化可产生代谢水（约1.1毫升/克），而血管加压素（Vasopressin）通过激活V1b受体促进肥胖，这可能是水储存策略的一部分。源自希拉毒蜥唾液的艾塞那肽（Exendin-4）开发成的GLP-1受体激动剂，其减重作用部分是通过抑制血管加压素信号实现的。

长寿与抗衰老的奥秘

许多物种表现出惊人的长寿和抗衰老特性，其共同特征包括栖息于寒冷环境、Nrf2信号通路上调、高效的DNA修复、连贯的线粒体功能以及蛋白质稳态的维持。裸鼹鼠是关键范例，其cGAS-STING通路增强DNA修复，Nrf2介导的强大抗氧化系统、Klotho基因的高表达以及独特的矿物质皮质激素受体信号，共同贡献了其超过30年的寿命、对癌症、心血管疾病（CVD）、糖尿病和肾脏疾病的抵抗能力。蝙蝠，如布兰特鼠耳蝠（体重仅4-9克，寿命达40年），则展示了卓越的免疫韧性和DNA修复能力。大象拥有约20个TP53基因拷贝，产生丰富的p53蛋白，是其抗癌能力和长寿的基础。格陵兰鲨鱼寿命超过400年，其极低的新陈代谢率和增强的DNA修复网络是关键。冰岛蛤蜊寿命超过500年，其秘诀在于最小化代谢和氧化应激，维持卓越的细胞稳态。

心血管疾病的自然启示

长颈鹿为治疗射血分数保留的心衰（HFpEF）提供了模型。其血压极高（为脑部供血），但通过肾素-血管紧张素系统和成纤维细胞生长因子受体样1（FGFRL1）等适应机制，抵抗压力诱导的左心室肥厚和纤维化，维持舒张功能。缅甸蟒蛇在摄食后心脏迅速肥大，并在消化过程中完全逆转，为理解病理性心脏改变的可逆性提供了框架。值得注意的是，动脉粥样硬化在动物界罕见。海豹具有高水平的血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和分子量更大的载脂蛋白E（ApoE），可能具有清除致动脉粥样硬化脂蛋白的更强能力。而类人猿和鸟类由于尿酸酶（Uricase）功能丧失导致尿酸水平较高，加之西方饮食和缺乏运动，使其易感动脉粥样硬化。

冬眠：代谢疾病的治疗模型

冬眠是应对资源匮乏的终极生存策略。冬眠期间，动物代谢率、体温和心率（地松鼠可降至4-5次/分钟）急剧下降，并周期性短暂苏醒。尽管存在胰岛素抵抗、显著高脂血症、肌肉废用和骨质流失，冬眠动物却受到保护，免于动脉粥样硬化。这可能与天然免疫、血浆脂蛋白的血管保护特性、炎症细胞因子水平降低以及Nrf2表达上调有关。研究发现，自由生活的棕熊在冬眠期间将胆碱大量转化为甜菜碱（Betaine），后者作为甲基供体和渗透保护剂，具有多器官老年保护作用，值得深入探索。

冬眠研究的关键在于理解体重增加、低度脂肪代谢转换、能量消耗减少、胰岛素敏感性调节和脂质利用的调控机制。这些适应机制有望为肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化、骨质疏松和肌肉流失等疾病带来新的治疗策略。对可逆胰岛素抵抗分子通路（如脂肪因子、AMPK、PPARs）的研究，正在推动“冬眠药物管线”的发展，旨在模拟冬眠状态以降低能量消耗。

环境变化下的适应与警示

人为活动对行星健康的破坏，特别是气候变化和栖息地丧失，其影响将是跨代际的。亲代的暴露组（Exposome）可通过表观遗传机制影响后代健康和衰老轨迹。自然界中，许多物种对环境污染（如鳉鱼对毒素的进化抵抗）、脱水（缓步动物通过 vitrification 生存）、低温（南极冰鱼产生抗冻糖蛋白）等表现出非凡的抵抗力。

然而，微塑料污染等新兴威胁无处不在，估计人类每周摄入约5克微塑料，每年有大量心血管疾病（CVD）病例可归因于塑料暴露。尽管有些动物对短期塑料暴露有适应能力，但其长期影响和潜在韧性机制仍需深入研究。

总结

极端动物表型所展示的代谢适应性、环境韧性和健康长寿，是应对人类当前面临的代谢性疾病和行星健康危机的宝贵自然智慧库。然而，气候变化和人类活动正在威胁这些物种的生存，保护生物多样性对于保障人类未来的健康至关重要。从自然中学习，将为改善人类健康和管理环境提供不可或缺的启示。