肝移植后炎症性肠病患者应用乌帕替尼的安全性及有效性分析：一项病例系列研究

《Digestive Diseases and Sciences》：Safety and Efficacy of Upadacitinib in Patients with Inflammatory Bowel Disease After Liver Transplantation: A Case Series

本刊推荐：为解决肝移植(LT)后炎症性肠病(IBD)治疗难题，研究人员开展了一项关于乌帕替尼(UPA)安全性及有效性的回顾性研究。结果显示，UPA在2/4患者中实现IBD控制，但3/4出现肝酶升高，提示其潜在疗效与肝毒性风险并存。该研究为JAK抑制剂在移植后IBD患者中的应用提供了重要临床参考。

　　

在消化系统疾病领域，炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)与原发性硬化性胆管炎(Primary Sclerosing Cholangitis, PSC)的共病关系一直是临床关注的焦点。约2%的IBD患者会发展为PSC，而这种胆管疾病可能进一步导致肝硬化、胆管癌，最终需要接受肝移植(Liver Transplantation, LT)治疗。令人困扰的是，尽管患者在移植后需要长期使用抗排斥免疫抑制剂，但部分患者的IBD病情反而会变得更加活跃，形成临床治疗的棘手难题。

传统上，抗肿瘤坏死因子-α抑制剂和抗-α4β7整合素等生物制剂已被用于肝移植后IBD的治疗，但关于新型先进疗法特别是Janus激酶抑制剂(Janus Kinase Inhibitors, JAKi)在这一特殊人群中的安全性和有效性数据仍然匮乏。乌帕替尼(Upadacitinib, UPA)作为一种选择性JAK-1抑制剂，已获批用于中重度活动性IBD的治疗，其通过抑制JAK/STAT信号通路来减轻促炎细胞因子反应的理论机制，甚至被认为可能对移植器官的存活产生积极影响。然而，这种药物在肝移植后的IBD患者中应用会带来哪些益处和风险，正是本研究旨在探索的核心问题。

这项发表在《Digestive Diseases and Sciences》的研究由芝加哥大学医学中心炎症性肠病中心的Yusuke Miyatani、David Choi、Andrew I. Aronsohn、Anjana Pillai和Russell D. Cohen共同完成，通过回顾性病例系列分析，首次系统评估了UPA在肝移植后IBD患者中的临床应用效果。

研究人员采用的主要技术方法包括：在单一三级医疗中心进行回顾性观察性研究，识别并纳入肝移植后接受UPA治疗的IBD患者队列；通过医疗记录分析评估UPA的疗效指标（如临床缓解率、激素停用情况）和安全性指标（特别是肝酶变化、感染事件等）；所有治疗决策均经过IBD专家和移植肝病专家的多学科讨论确定。

基线特征

研究共纳入4例肝移植后IBD患者，其中克罗恩病(Crohn's Disease, CD)3例，溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis, UC)1例。患者中位年龄41.5岁，IBD病程中位时间18.5年，从移植到开始UPA治疗的中位间隔为3.2年。3例患者因活动性IBD开始UPA治疗，1例则作为潜在的抗排斥治疗。所有患者均同时使用抗排斥药物（如霉酚酸、他克莫司、泼尼松），部分患者还联合使用了其他IBD治疗药物（如维多珠单抗）。

疗效和安全性结果

在疗效方面，2例以30mg/天剂量开始UPA治疗的活动性IBD患者在12周内实现了无激素临床缓解。其中1例患者成功将UPA从30mg/天减量至15mg/天后仍维持缓解状态。

在安全性方面，3例患者出现肝酶升高：1例在开始UPA（15mg/天）一个月内出现天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate Aminotransferase, AST)/丙氨酸氨基转移酶(Alanine Aminotransferase, ALT)从14/15 U/L升高至107/57 U/L而停用UPA，停药后肝酶恢复正常；1例出现AST/ALT升高至83/228 U/L，肝活检显示非特异性发现伴局灶性门脉炎症和轻度胆管损伤，但无排斥证据，鉴于其对CD的显著疗效，继续使用UPA后肝酶恢复正常；第4例患者因怀疑排斥反应（表现为ALT和碱性磷酸酶升高）而停用UPA。此外，1例患者发生轻度COVID-19感染，未需治疗调整即痊愈。研究期间未观察到危及生命的不良事件。

研究结论与讨论部分指出，本病例系列首次揭示了UPA在肝移植后IBD患者中可能存在的肝脏安全性信号，同时肯定了其控制IBD活动的临床效益。75%的患者出现肝酶升高，其中半数需要停用UPA，这一发现与JAK抑制剂在普通IBD人群中已知的剂量依赖性肝酶升高效应相符，但在免疫抑制状态更复杂的移植患者中显得尤为突出。

研究人员从机制角度分析认为，UPA可能通过减弱肝细胞IL-6/gp130/STAT3信号通路（这一通路在肝损伤时具有细胞保护和再生支持作用）而增加肝细胞对损伤的敏感性。同时，肝功能受损可能改变细胞色素P450 3A4的活性（该酶负责UPA的代谢），导致药物暴露量增加，进而加剧肝毒性风险。

与既往少数报道JAK抑制剂在移植后IBD患者中良好耐受的研究不同，本研究中较高的肝毒性发生率可能源于患者选择差异——本研究中的所有患者均无既往JAK抑制剂暴露史，而其他研究中的患者多由托法替尼(Tofacitinib, TOF)转换而来，可能存在对JAK抑制剂的预先耐受。

值得注意的是，本研究首次报道了将UPA作为抗排斥治疗的尝试案例，尽管该患者最终因疑似排斥反应而停用UPA，但这为JAK抑制剂在实体器官移植抗排斥领域的潜在应用提供了初步探索。同时，研究强调了对肝移植后患者出现肝酶升高需进行全面鉴别诊断的重要性，包括感染、PSC复发、胆道或血管并发症等。

尽管存在样本量小、随访时间短、回顾性设计等局限性，这项研究为UPA在肝移植后IBD患者中的应用提供了重要的初步证据。研究表明，UPA可能是治疗肝移植后IBD的一种选择，但需要密切监测肝脏安全性。未来需要更大规模、多中心的研究来明确其长期安全性，并优化其在这一特殊人群中的使用策略，包括起始时机和剂量选择。这一研究填补了JAK抑制剂在移植后IBD患者中安全性和有效性数据的空白，对临床实践具有重要指导意义。